【正文】 ，少數(shù)為嵌合體，原因：均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。 Geic cause 145 治療 ?在青春期用雄激素替代治療，以維持男性表型，改善患者心理狀態(tài)。 ?男性乳房發(fā)育，可手術(shù)切除。 ?凡具有 Y染色體而性腺發(fā)育不良者，易有性腺惡變，應(yīng)給予重視。 146 ?發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占 18%~20% （二）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 Turner syndrome 147 ?表型為女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞， ?發(fā)際很低，約 50％患者有蹼頸 ?子宮發(fā)育不全，常因原發(fā)性閉經(jīng)來(lái)就診。 ?由于卵巢功能低下，患者的陰毛稀少，無(wú)腋毛，外生殖器幼稚。 Clinical symptoms 148 ?雙親配子形成過(guò)程中的染色體不分離，其中約 75％的染色體丟失發(fā)生在父方 。約 10％的丟失發(fā)生在合子后早期卵裂時(shí)。 Geic cause 45, X 149 卵原細(xì)胞 （ 46, XX） 47, XXX 45, X 減 Ⅰ 同源染色體不分離 圖示兩條 X染色體 卵子 精子 47, XXX 45, X 個(gè)體 150 卵原細(xì)胞 （ 46, XX） 減 Ⅰ 同源染色體丟失 46, XX 46, XX 45, X 45, X 圖示兩條 X染色體 卵子 精子 個(gè)體 152 治療 ?在青春期用女性激素替代治療，以維持性表型，改善患者心理狀態(tài)。 ?但是不能促進(jìn)長(zhǎng)高和解決生育問(wèn)題。 153 154 (三 )XYY綜合征 Supermale syndrome 155 1 /750 ~ 1500 males ?身材高大： ? ＞ 180 cm: 1/200 ? ＞ 190 cm: 1/30 ? ＞ 200 cm: 1/10 ?有暴力傾向 : 1 /30 男性罪犯為此患者。 Clinical symptoms 156 發(fā)病原因?yàn)楦赣H減數(shù)分裂產(chǎn)生了 Y染色體不分離。 核型為 47， XYY。 Geic cause 158 1959年 Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例 47, XXX女性，稱為 “超雌 ”。發(fā)病率在女嬰中為 1/1000。 （四） X三體綜合征 Superfemale syndrome 159 ?外觀女性，第二性征不全， 大多數(shù) 有生育能力， 少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良， 1/3患者患有先天性心臟病，精神抑郁，沉默寡言，多合并精神分裂癥，有被害妄想 。 2/3患者智力稍低。 Clinical symptoms X染色體越多智力越低，畸形也越重。 160 把 Xq27處有脆性位點(diǎn)的 X染色體稱為脆性X染色體 （ fragile X， fra X） ,由其所致的疾病稱為脆性 X染色體綜合征 。 脆性 X染色體綜合征 161 脆性部位 (fragile site): — Fra X (五 )、 fragile X chromosome， Fra X綜合征 162 原因： 脆性部位。 核型： 46， fra X（ q27） Y Geic cause 163 1969年 ， Lubs在 X連鎖的智力低下家庭中發(fā)現(xiàn) 1/1,000的男性帶有致病基因 ， 20 ％ 不發(fā)病 實(shí)際發(fā)病率為 1/1,250 ～ 1/1,350 其發(fā)病率是僅次于先天愚形的智力低下性疾病 1/3 的女性雜合子為輕度智力低下 ， 出現(xiàn)率約 1/2,000 164 主要臨床特征 : 男性發(fā)病率 1/1000— 1/1500， 智力低下 10%— 20%， 大睪丸 、 長(zhǎng)臉 、 大頭 、 大耳 、 前額突出 ， 下頜大而前突 ， 嘴大唇厚發(fā)音障礙 。 核型： 46， fra X（ q27） Y 165 166 167 FMR1（脆性X智力低下基因 1）該基因在 5’端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（ CGG） n三核苷酸重復(fù)序列。正常人 30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者 50— 200拷貝，與其相鄰 CpG島未發(fā)生甲基化，無(wú)癥狀或癥狀較輕（前突變 premutation）。 168 患者拷貝序列高達(dá) 230拷貝，而且相鄰 CpG島發(fā)生甲基化（全突變 fullmutation），全突變可能抑制 FMR1的正常轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親 CGG序列向后代傳遞過(guò)程中。這種 DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致的突變稱為動(dòng)態(tài)突變。 169 FMR1基因 —— Xq27 539。 端有一個(gè) (CGG)n n ＝ 6 ～ 50 正常人 60 ～ 200 前突變 (premutation) 200 ～ 230 全突變 (full mutation) 170 Expansion of the CGG triplet in the FMR1 gene seen in the fragile X syndrome. Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat, whereas members of susceptible families display an increase (premutation) in the number of repeats: normally transmitting males (NTMs) and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet。 the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease. 171 Lejeune 認(rèn)為葉酸缺乏是 Fra X綜合征時(shí)智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實(shí)葉酸的療效。新近一些作者認(rèn)為中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂(lè)定（ clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動(dòng)癥。 治療： 172 ? hermaphroditism ： 指患者的性腺、內(nèi)、外生殖器及第二性征具有不同程度的兩性特征稱為兩性畸形。 ?兩性畸形產(chǎn)生的原因： ??性染色體異常 ,?單基因突變 ,?環(huán)境因素影響性激素的分泌與代謝，導(dǎo)致兩性畸形 。 （六）兩性畸形 173 1. 真兩性畸形 ?指內(nèi)外生殖器都具有兩性特征的個(gè)體。 第二性征可為男性或女性。 ?性腺可為一側(cè)為卵巢，一側(cè)為睪丸；或一側(cè)為睪丸或卵巢，一側(cè)為卵巢睪；或兩側(cè)均為卵巢睪。 176 2. 假兩性畸形 ?假兩性畸形 指核型、性腺只有一種，但外生殖器及副性征具有兩性特征或畸形。 ?產(chǎn)生原因： 性激素水平異常導(dǎo)致性發(fā)育異常。 177 (1) 男性假兩性畸形 ① 特發(fā)性男性假兩性畸形， AR ?患者雄性激素合成不足。 ② 雄激素不敏感綜合征， XR ?亦稱睪丸女性化 (testicular feminization)， 患者雄性激素受體基因突變，故對(duì)雄性激素不敏感。 178 (2) 女性假兩性畸形 ?先天性腎上腺增生癥 (congenital adrenal hyperplasia)： AR，缺乏 21羥化酶，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌激素異常，雄激素增加。 ?患者核型 46， XX，性腺為卵巢。 Next 179 兩性畸形的處理原則 ?及早診斷 ?及早治療 ?染色體性別并非患者應(yīng)予指定的最終目標(biāo)，作出決定的最主要的因素是患者的表現(xiàn)型和撫養(yǎng)性別 。 180 第四章復(fù)習(xí)題 ，如何正確描述正常及異常核型？ 。 、發(fā)生機(jī)制及其常見(jiàn)類型。 。 ？熟悉常見(jiàn)染色體病的概念、核型及發(fā)生機(jī)制。 181 遺傳咨詢： 一名正常核型的男性與一名 14/21平衡易位染色體攜帶者的女性結(jié)婚，下一代的發(fā)病率是多少？ 一名正常核型的男性與一名 21/21平衡易位染色體攜帶者的女性結(jié)婚，下一代的發(fā)病率是多少？ 14/21易位患兒或 21三體標(biāo)準(zhǔn)型患兒與正常核型人結(jié)婚，子代情況如何？