【正文】 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行上述試驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)對以上的項(xiàng)目進(jìn)行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 8口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進(jìn)行嗎？若需要，其標(biāo)準(zhǔn)是否與 D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)模? ?答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在 D級下進(jìn)行，通常不需要對產(chǎn)品進(jìn)行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測和評估。 D級動態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品 GMP附錄 1無菌藥品第十一條。 ?微生物監(jiān)控所采取的措施應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，建立能夠識別出污染的指標(biāo)，最終達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 9：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行？ ?答： 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室如何設(shè)置進(jìn)行了規(guī)定：第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。 ?由于藥品檢驗(yàn)（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)后的廢棄物，所以中間控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置，必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，最主要的是評價其對藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準(zhǔn)備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 10：如果在向中國食品藥品檢定研究院購買法定標(biāo)準(zhǔn)品和對照品時，由于缺貨，無法買到，導(dǎo)致企業(yè)原輔料無法全檢，應(yīng)如何處理？ ?答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮從法定機(jī)構(gòu)購買標(biāo)準(zhǔn)品和對照品。如果由于缺貨而無法買到，應(yīng)及時向國家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。 ?企業(yè)也可以使用自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼ξ锪线M(jìn)行檢驗(yàn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也對標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硖岢隽嗣鞔_要求，企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?如果確實(shí)在法定機(jī)構(gòu)無法購得對照品或標(biāo)準(zhǔn)品，企業(yè)可通過其他經(jīng)驗(yàn)證的方法對原輔料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，或使用按要求管理的自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼υo料進(jìn)行檢驗(yàn)，并應(yīng)及時關(guān)注國家相關(guān)部門的對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購買到法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌分?，?yīng)重新對前一階段所用的工作對照品或標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，以及時糾正標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臋z驗(yàn)誤差或偏差，進(jìn)而對該期間所檢驗(yàn)的原輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價，最終確認(rèn)對產(chǎn)品是否造成影響。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 11：我公司對直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、 PVC和鋁箔）沒有能力進(jìn)行全檢，現(xiàn)在只是要求包材生產(chǎn)企業(yè)隨貨同行的供應(yīng)商出廠檢驗(yàn)報(bào)告書，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？ ?答： 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》第一百二十條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥包材的檢測能力，企業(yè)應(yīng)至少從三個方面控制此類包材的質(zhì)量：第一是對供應(yīng)商審計(jì)，對供應(yīng)商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行深入審計(jì)；第二是供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰?；第三是科學(xué)建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?以上三個方面，均應(yīng)基于公司對直接接觸藥品的包裝材料對產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的綜合評估基礎(chǔ)之上。例如，注射劑產(chǎn)品，如無法對玻璃安瓿進(jìn)行全檢，則企業(yè)必須對玻璃安瓿供應(yīng)商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)；企業(yè)還應(yīng)定期委托其他有能力的單位對安瓿進(jìn)行全檢，不僅確認(rèn)安瓿質(zhì)量，同時也確認(rèn)了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰?；最后，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如耐水性、折斷力等檢測。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 12：我公司的天平、酸度計(jì)、壓力表、壓差計(jì)量具等均按照規(guī)定由法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)定期檢定。但一些易損的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校準(zhǔn)，是否被認(rèn)可？ ?答：校準(zhǔn)是在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?藥品 GMP并未強(qiáng)制必須由法定計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)進(jìn)行校準(zhǔn)。 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂）》 第九十二條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。校準(zhǔn)記錄應(yīng)當(dāng)標(biāo)明所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。如果企業(yè)具備校準(zhǔn)的硬件設(shè)施設(shè)備、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和經(jīng)過驗(yàn)證的方法，企業(yè)完全可以進(jìn)行校準(zhǔn)工作。 ?應(yīng)該注意的是，無論由法定機(jī)構(gòu)檢定還是企業(yè)自行校準(zhǔn)，企業(yè)都應(yīng)關(guān)注校準(zhǔn)的科學(xué)性和規(guī)范性。并且，對于某些法律法規(guī)要求的強(qiáng)制性檢定，企業(yè)必須按照相關(guān)的法律法規(guī)的要求進(jìn)行。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 13：藥品 GMP要求配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復(fù)核人員必須將該物料再重復(fù)稱量或量取一次？ ?答： 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 第一百一十六條規(guī)定：配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?眾所周知，藥品生產(chǎn)的稱量和配料操作在整個工藝過程中至關(guān)重要，為了最大限度降低這一操作過程中可能產(chǎn)生的污染、交叉污染、混淆和差錯等風(fēng)險(xiǎn)，要求這一操作應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。獨(dú)立復(fù)核的目的在于保證復(fù)核操作的可控性，而不是形式上簽個名，也不是機(jī)械地重復(fù)稱量。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?復(fù)核可以通過不同方式來實(shí)現(xiàn)，如：經(jīng)確認(rèn)的稱量系統(tǒng)在稱量時，操作人員進(jìn)行核對；或者是稱量過程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關(guān)信息，復(fù)核人員一一進(jìn)行核對等等。復(fù)核人還應(yīng)有稱量數(shù)據(jù)記錄或確認(rèn)記錄。復(fù)核的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括對稱量操作的復(fù)核和記錄的復(fù)核，如：物料是否正確，稱量環(huán)境是否符合要求，稱量儀器是否經(jīng)校準(zhǔn)合格并在有效期內(nèi)校驗(yàn)，計(jì)算是否正確，稱量記錄是否準(zhǔn)確、完整，打印記錄的簽字確認(rèn)等。采取自動化方式稱量所用的復(fù)核內(nèi)容可能還會根據(jù)自動化的程度不同而有所不同。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?企業(yè)在設(shè)計(jì)復(fù)核操作程序時需考慮到可操作性，而不是形式地、機(jī)械地要求。問題中所述的再量取一次，則是有一定的機(jī)械性，可操作性也不強(qiáng)，反而增加污染或差錯的風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)管理模式等來確定適合自身的有效的復(fù)核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯，避免污染和交叉污染。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心問題 14：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測？ 答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。 ?? 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 這里強(qiáng)調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了 “動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響 ”。企業(yè)應(yīng)對采取的監(jiān)測方法和程序進(jìn)行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關(guān)干預(yù)可能會對關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進(jìn)行全程動態(tài)監(jiān)測。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?謝謝