【正文】 生產區(qū)內進行上述試驗。企業(yè)應對以上的項目進行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?問題 8口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎？若需要，其標準是否與 D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當的？ ?答：口服固體制劑的生產一般在 D級下進行，通常不需要對產品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。 D級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品 GMP附錄 1無菌藥品第十一條。 ?微生物監(jiān)控所采取的措施應與風險相適應。企業(yè)應該結合產品實際、生產管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數據進行評估，建立能夠識別出污染的指標，最終達到保證產品質量的目的。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?問題 9：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產區(qū)內中間控制區(qū)進行？ ?答： 《 藥品生產質量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 對中間控制區(qū)域和質量控制實驗室如何設置進行了規(guī)定：第五十六條 生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險；第六十三條 質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。 ?由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產區(qū)內進行，最主要的是評價其對藥品生產帶來的微生物方面的質量風險。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產區(qū)內配制、準備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產過程中的微生物污染風險。因此，不建議在生產區(qū)內中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?問題 10：如果在向中國食品藥品檢定研究院購買法定標準品和對照品時，由于缺貨，無法買到，導致企業(yè)原輔料無法全檢，應如何處理？ ?答：企業(yè)應當首先考慮從法定機構購買標準品和對照品。如果由于缺貨而無法買到，應及時向國家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。 ?企業(yè)也可以使用自制工作標準品或對照品對物料進行檢驗，藥品生產質量管理規(guī)范也對標準品或對照品的管理提出了明確要求，企業(yè)如需自制工作標準品或對照品，應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩(wěn)定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?如果確實在法定機構無法購得對照品或標準品，企業(yè)可通過其他經驗證的方法對原輔料進行質量檢驗，或使用按要求管理的自制工作標準品或對照品對原輔料進行檢驗，并應及時關注國家相關部門的對照品或標準品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購買到法定標準品或對照品之后，應重新對前一階段所用的工作對照品或標準品進行標化，以及時糾正標準品或對照品的檢驗誤差或偏差，進而對該期間所檢驗的原輔料進行風險評價，最終確認對產品是否造成影響。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?問題 11：我公司對直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、 PVC和鋁箔）沒有能力進行全檢，現(xiàn)在只是要求包材生產企業(yè)隨貨同行的供應商出廠檢驗報告書，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？ ?答： 《 藥品生產質量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》第一百二十條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產企業(yè)對藥包材的檢測能力，企業(yè)應至少從三個方面控制此類包材的質量：第一是對供應商審計，對供應商的生產和質量管理體系進行深入審計；第二是供應商的質量檢驗，確認供應商的質量檢驗能力；第三是科學建立公司的內控質量標準。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?以上三個方面，均應基于公司對直接接觸藥品的包裝材料對產品產生質量風險的綜合評估基礎之上。例如，注射劑產品，如無法對玻璃安瓿進行全檢，則企業(yè)必須對玻璃安瓿供應商的生產安瓿的起始物料、生產過程和質量管理體系進行審計；企業(yè)還應定期委托其他有能力的單位對安瓿進行全檢，不僅確認安瓿質量，同時也確認了安瓿生產企業(yè)的檢驗能力；最后，企業(yè)還應當根據產品的風險程度制定內控質量標準，如耐水性、折斷力等檢測。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?問題 12：我公司的天平、酸度計、壓力表、壓差計量具等均按照規(guī)定由法定計量檢定機構定期檢定。但一些易損的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校準，是否被認可？ ?答：校準是在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或實物量具所代表的量值，與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?藥品 GMP并未強制必須由法定計量檢定機構進行校準。 《 藥品生產質量管理規(guī)范（ 2022年修訂）》 第九十二條規(guī)定：應當使用計量標準器具進行校準，且所用計量標準器具應當符合國家有關規(guī)定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性。如果企業(yè)具備校準的硬件設施設備、經過培訓的人員和經過驗證的方法，企業(yè)完全可以進行校準工作。 ?應該注意的是，無論由法定機構檢定還是企業(yè)自行校準，企業(yè)都應關注校準的科學性和規(guī)范性。并且，對于某些法律法規(guī)要求的強制性檢定，企業(yè)必須按照相關的法律法規(guī)的要求進行。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?問題 13：藥品 GMP要求配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復核人員必須將該物料再重復稱量或量取一次？ ?答： 《 藥品生產質量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 第一百一十六條規(guī)定：配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?眾所周知，藥品生產的稱量和配料操作在整個工藝過程中至關重要，為了最大限度降低這一操作過程中可能產生的污染、交叉污染、混淆和差錯等風險，要求這一操作應當由他人獨立進行復核。獨立復核的目的在于保證復核操作的可控性，而不是形式上簽個名，也不是機械地重復稱量。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?復核可以通過不同方式來實現(xiàn)，如：經確認的稱量系統(tǒng)在稱量時，操作人員進行核對；或者是稱量過程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關信息，復核人員一一進行核對等等。復核人還應有稱量數據記錄或確認記錄。復核的內容應當包括對稱量操作的復核和記錄的復核，如：物料是否正確，稱量環(huán)境是否符合要求，稱量儀器是否經校準合格并在有效期內校驗，計算是否正確，稱量記錄是否準確、完整，打印記錄的簽字確認等。采取自動化方式稱量所用的復核內容可能還會根據自動化的程度不同而有所不同。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?企業(yè)在設計復核操作程序時需考慮到可操作性，而不是形式地、機械地要求。問題中所述的再量取一次，則是有一定的機械性，可操作性也不強，反而增加污染或差錯的風險?？傊?，企業(yè)應當結合生產設備和生產管理模式等來確定適合自身的有效的復核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯，避免污染和交叉污染。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心問題 14：規(guī)范要求在關鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進行動態(tài)監(jiān)測？ 答：根據藥品生產質量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結果。 ?? 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 這里強調的是對無菌生產的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行。藥品生產質量管理規(guī)范中還規(guī)定了 “動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響 ”。企業(yè)應對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區(qū)的氣流組織產生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心?謝謝