【正文】 實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的幾個(gè)誤區(qū) 出來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別與控制，而不是將過去已經(jīng)識(shí)別出來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)行套用正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具去量化。 GMP檢查而做些表面、無用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)估案例。即有些企業(yè)不愿意控制風(fēng)險(xiǎn)或 為了回避風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行表面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（最后得出無風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論）； /或使用不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。 產(chǎn)品：高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品優(yōu)先于非高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品（如無菌產(chǎn)品、生 物制劑、高毒性高致敏性產(chǎn)品、治療量與中毒量很接近的 產(chǎn)品）；非最終滅菌產(chǎn)品優(yōu)先于最終滅菌產(chǎn)品；最終滅菌 產(chǎn)品優(yōu)于非無菌產(chǎn)品；非無菌制劑產(chǎn)品和無菌原料藥優(yōu)先 于非無菌原料藥。 設(shè)施與設(shè)備：關(guān)鍵或主要的生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施優(yōu)先于非關(guān)鍵 設(shè)備或設(shè)施等。 驗(yàn)證：滅菌驗(yàn)證優(yōu)先于清洗驗(yàn)證；工藝驗(yàn)證（和清洗驗(yàn)證）優(yōu)先于設(shè)備確認(rèn)；產(chǎn)品分析方法驗(yàn)證優(yōu)先于中間體或起始物料的分析方法驗(yàn)證；產(chǎn)品分析方法驗(yàn)證優(yōu)先于藥典方法的確認(rèn)等。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心新修訂藥品 GMP實(shí)施解答 問題 1：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測？ ?答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。 ? 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測來評(píng)估微生物狀況，這個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測方法和程序進(jìn)行評(píng)估。所以，在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗(yàn)、放行。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè) “應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。同時(shí)第十七條規(guī)定，企業(yè) “應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。第十六條還規(guī)定， “工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 3：規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲(chǔ)區(qū)取樣。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過程中產(chǎn)生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對(duì)取樣操作人員進(jìn)行較為完整的培訓(xùn)及考核。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 4：關(guān)于職責(zé)委托的問題：取樣藥品 GMP規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，但考慮污染的風(fēng)險(xiǎn)， QA最好不進(jìn)入無菌操作區(qū)域進(jìn)行監(jiān)控。取樣是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，一般不得委托其他部門的人員完成。為了降低污染風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)對(duì)需要進(jìn)入無菌操作區(qū)域的質(zhì)量部門人員進(jìn)行充分的無菌更衣和無菌操作培訓(xùn)，使其能規(guī)范操作。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心? 問題 5：關(guān)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求中 “具有不少 年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn) ”，質(zhì)量受權(quán)人還要求 “從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作 ”，關(guān)鍵人員必須具有兩個(gè)區(qū)域的工作經(jīng)驗(yàn)嗎？生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)嗎？ ? 答：按照藥品 GMP對(duì)關(guān)鍵人員的要求，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人來講，既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，還要有管理經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于質(zhì)量受權(quán)人來講因?yàn)橐男挟a(chǎn)品放行責(zé)任，則更加強(qiáng)調(diào)了從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，以確保其能夠正確的評(píng)估檢驗(yàn)情況。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 6：我公司企業(yè)負(fù)責(zé)人下設(shè) 2位副總，其中一個(gè)副總負(fù)責(zé)生產(chǎn)部，質(zhì)量部，工程部，另一副總負(fù)責(zé)研發(fā)部，前一個(gè)副總能認(rèn)為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎？在此基礎(chǔ)上，質(zhì)量負(fù)責(zé)人為質(zhì)量部經(jīng)理，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人為生產(chǎn)部經(jīng)理，是否就可以了？ ?答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任，更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心?問題 7中控室可以在生產(chǎn)區(qū)，與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng)，那么進(jìn)行內(nèi)毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否也在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進(jìn)行？ ?答： 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 第五十六條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。檢驗(yàn)過程有可能對(duì)正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影響，或?qū)е挛廴净蚪徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，因此， 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 第六十三條規(guī)定：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。企業(yè)應(yīng)對(duì)以上的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。 D級(jí)動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品 GMP附錄 1無菌藥品第十一條。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，建立能夠識(shí)別出污染的指標(biāo)，最終達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開。對(duì)于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，最主要的是評(píng)價(jià)其對(duì)藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。如果由于缺貨而無法買到，應(yīng)及時(shí)向國家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。企業(yè)一旦購買到法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌分?，?yīng)重新對(duì)前一階段所用的工作對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，以及時(shí)糾正標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臋z驗(yàn)誤差或偏差，進(jìn)而對(duì)該期間所檢驗(yàn)的原輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，最終確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品是否造成影響。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材的檢測能力，企業(yè)應(yīng)至少從三個(gè)方面控制此類包材的質(zhì)量：第一是對(duì)供應(yīng)商審計(jì)，對(duì)供應(yīng)商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行深入審計(jì)；第二是供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰?；第三是科學(xué)建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，注射劑產(chǎn)品，如無法對(duì)玻璃安瓿進(jìn)行全檢，則企業(yè)必須對(duì)玻璃安瓿供應(yīng)商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)；企業(yè)還應(yīng)定期委托其他有能力的單位對(duì)安瓿進(jìn)行全檢，不僅確認(rèn)安瓿質(zhì)量，同時(shí)也確認(rèn)了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰?；最后，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如耐水性、折斷力等檢測。但一些易損的，且用量大的玻璃量具由我公司自行校準(zhǔn)，是否被認(rèn)可？ ?答：校準(zhǔn)是在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對(duì)應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動(dòng)。 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂）》 第九十二條規(guī)定：應(yīng)當(dāng)使用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定。如果企業(yè)具備校準(zhǔn)的硬件設(shè)施設(shè)備、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和經(jīng)過驗(yàn)證的方法，企業(yè)完全可以進(jìn)行校準(zhǔn)工作。并且，對(duì)于某些法律法規(guī)要求的強(qiáng)制性檢定，企業(yè)必須按照相關(guān)的法律法規(guī)的要求進(jìn)行。這是否意味著操作人員稱量或量取物料之后，復(fù)核人員必須將該物料再重復(fù)稱量或量取一次？ ?答： 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2022年修訂） 》 第一百一十六條規(guī)定：配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。獨(dú)立復(fù)核的目的在于保證復(fù)核操作的可控性，而不是形式上簽個(gè)名，也不是機(jī)械地重復(fù)稱量。復(fù)核人還應(yīng)有稱量數(shù)據(jù)記錄或確認(rèn)記錄。采取自動(dòng)化方式稱量所用的復(fù)核內(nèi)容可能還會(huì)根據(jù)自動(dòng)化的程度不同而有所不同。問題中所述的再量取一次，則是有一定的機(jī)械性，可操作性也不強(qiáng)，反而增加污染或差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心問題 14：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測？ 答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。 ?? 北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測來評(píng)估微生物狀況，這個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測方法和程序進(jìn)行評(píng)估。所以，在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)