【正文】 受劑量 ( MTD) 為 300 mg。 ? 2022 年 2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。 范得他尼 — 003 號(hào)研究 ? 003 號(hào)研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的 168 例晚期 NSCLC 的療效。 ? 與吉非替尼相比 , 范得他尼明顯地延長了有效率和PFS( 分別為 8% 和 1% , 11. 9 周和 8. 1 周 , P =0. 011) 。 ? 試驗(yàn)結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為 14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達(dá)到 32% , ? 預(yù)計(jì)中位總生存由范得他尼 → 吉非替尼為 6. 1 個(gè)月 , 而由吉非替尼 → 范得他尼為 7. 4 個(gè)月 ( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 841. 68) 范得他尼 — 006 號(hào)研究 ? 006 號(hào)研究比較 “ 多西他賽 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或 300 mg) ”或 “ 多西他賽 75 mg /m2 + 安慰劑 ” 對(duì) 127 例 Ⅲ BⅣ 期一線鉑類化療失敗的NSCLC 患者的療效和毒副作用。 ? 結(jié)果表明范得他尼 300 mg 組的有效率 , 疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼 100 mg 組和 TXT 單藥組( 有效率分別為 18% , 26%和 11% 。 疾病控制率各組分別為 64% 、 83% 和 56% 。 存活時(shí)間分別為 18. 7 周 , 17. 0 周和 12 周 ) 。 范得他尼 — 其他 研究 ? 評(píng)價(jià)范得他尼聯(lián)合紫杉醇 ( 200 mg /m2 ) + 卡鉑( AUC = 6) 一線治療 Ⅲ BⅣ 期 NSCLC 的初步試驗(yàn)結(jié)果可以看出范得他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC, 沒有明顯增加 3 /4 度的不良反應(yīng)。 ? 目前仍在進(jìn)行的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)有單藥范得他尼治療化療 177。 放療獲得完全或部分緩解的小細(xì)胞肺癌 。 啟動(dòng)或即將啟動(dòng)的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)有范得他尼對(duì)比艾羅替尼二線治療 NSCLC 等。 Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC 9, STI571 －格列衛(wèi) P P P P P P 核 酪氨酸激酶 受體作用機(jī)制 STI571 －格列衛(wèi)作用機(jī)制 配體結(jié)合部位 與 ATP結(jié)合部位 酪氨酸激酶 接觸反應(yīng)區(qū) ATP P Glivec 格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用－慢性粒細(xì)胞白血病 N＝ 1027 慢性期 532例 (干擾素治療失敗 ) 400mg/天 加速期 235例 400～ 600mg/天 急變期 260例 400～ 600mg/天 結(jié) 果 慢性期 加速期 急變期 血液學(xué)緩解率 完全血液學(xué)緩解率 退回慢性期 細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率 完全緩解 部分緩解 88%() 88％ 49％ () 30％ 19％ 63%() 28％ 24％ 21%() 14％ 7％ 26%() 4％ 19％ () 5％ % 胃腸間質(zhì)腫瘤的治療 ? 占胃腸原發(fā)腫瘤 1％ ? 超過 30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性） ? 對(duì)常規(guī)化療和放療抗拒 ? 能進(jìn)行手術(shù)切除的病人占很小一部分 ? 特異的表達(dá) ckit 胃腸間質(zhì)腫瘤的 Ⅱ 期臨床研究 147例不能切除或 轉(zhuǎn)移的 ckit+患者 400mg/天 進(jìn)展 600mg/天 600mg/天 進(jìn)展 出組 結(jié)果 45 40 35 30 25 20 15 10 5 病人％ 40 19 13 9 12 6 PR SD PD UNK 部分緩解 病變穩(wěn)定 不確定性的 PR 腫瘤消退 2649％ 其它 SD 病變進(jìn)展 不祥 11， Sunitinib（索坦 R） ?商品名 ： sutent174。 （ pfizer） ?多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑 （ RTKs） ? Target： 1） VEGFR1： FLT1 2） VEGFR 2： FLK1/KDR 3） PDGFR α ,PDGFRβ 4） cKIT， FLT3 and RET kinases ?臨床主要臨床應(yīng)用： 1）轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療 2）格列衛(wèi)耐藥的 GIST SUTENT History Flk1 shown to be VEGFR (Millauer et al., Quinn et al.) Dominant negative VEGFR2 Inhibits tumor angiogenesis andgrwoth in vivo (Millauer et al.) 1993 1994 1999 2022 2022 SU5416 inhibits tumor growth In vivo (Fong et al.) SU11248 orally active multitargeted drug (O‘Farrell et al.) SUTENT approval by FDA and EMEA (Pfizer) 舒尼替尼雙重抗腫瘤作用： 抑制腫瘤細(xì)胞的增生和抗血管生成 Sunitinib Mechanism of Action in RCC RCC pathogenesis and progression ↑ VEGF ↑ PDGF Vascular permeability Cell survival, proliferation, migration Vascular formation, maturation Loss of VHL protein function VEGF PDGF VEGFR PDGFR Vascular endothelial cell Pericyte/fibroblast/ vascular smooth muscle Sunitinib ? 同時(shí) 抑制多 種 RTKs 表 達(dá) ： — 不同的 腫瘤 細(xì)胞 — 血管 內(nèi)皮細(xì)胞 ? 雙通道 抑制 腫瘤的生長 — 抑制腫瘤細(xì)胞的生長 — 抑制腫瘤 血管 的生成 Sunitinib malate：多 種 RTKs強(qiáng)力抑制 在約 40 種激酶的測試中， sunitinib malate 顯示有強(qiáng)力且具目標(biāo)選擇性的活性 Sunitinib malate 用藥方案 I/II 期 試驗(yàn) 在治療 GIST的 I/II期 臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的方案 Sunitinib malate 用 藥 2 周 / 停 藥 2周 Sunitinib malate 用 藥 4周 / 停 藥 2周 Sunitinib malate 用 藥 2周 / 停 藥 1周 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) Sunitinib malate 用 藥 4周 / 停 藥 2周方案療效最佳 舒尼替尼 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果 腫瘤 PR SD RCC 4 0 GIST 4 0 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 2 0 非小細(xì)胞肺癌 1 1 肉瘤（非 GIST） 2 0 甲狀腺癌 3 0 惡性黑色素瘤 1 0 結(jié)腸癌 0 5 前列腺癌 0 2 總計(jì) 117例可評(píng)價(jià)的惡性實(shí)體腫瘤患者 15 ~ 59 mg/m2 (50~150 mg /d) MTD ≥ 75mg /d Sunitinib malate的藥代動(dòng)力學(xué) ? 方便 —— 口服制劑，藥物吸收 不受食物 影響 ? Sunitinib malate t1/2 ~ 40 小時(shí) ? Sunitinib malate 代謝物 t1/2 ~ 80 小時(shí) ? 主要 通過 CYP3A4 滅活 ? 最低有效劑量 ? 25 mg/天 ? 國外臨床研究推薦劑量 50 mg/天 ? 國內(nèi)臨床應(yīng)用最佳劑量？ mg/天 The HER Family of Receptors HER1 EGFR HER2 HER3 HER4 Tumor Cell ?Trastuzumab (Herceptin) ?Pertuzumab (Omnitarg) ?Lapatinib ?Erlotinib (Tarceva) ?Gefitinib (Iressa) ?Cetuximab (Erbitux) 1拉帕替尼： Lapatinib Drugs Targeting HER2 in Breast Cancer HER2 nucleus cancer cell cell division Trastuzumab (Herceptin) AntiHER2 Antibody (IV) HER2 Oncogene: overexpressed in 2025% of breast cancers Lapatinib (Tykerb) Dual HER1/HER2 (oral) Tyrosine Kinase Inhibitor 靶向治療藥物的并發(fā)癥 ? 靶向藥物對(duì)具有相同信號(hào)分子的非腫瘤細(xì)胞同樣產(chǎn)生影響。 ? 心衰是曲妥珠單抗的嚴(yán)重并發(fā)癥（ 14%)。 美國麻省總醫(yī)院 Chien ? 索拉非尼（血管生成抑制劑）與高血壓有關(guān)。 20例患者在治療3周后，其中 15例收縮壓上升超過 1020 mmHg(P)。 ? “ 所有血管生成抑制劑都可引起高血壓 ” 美國賓夕法尼亞大學(xué) Flaherty Lancet Oncol 2022， 7: 282 手足皮膚反應(yīng)的特點(diǎn) ? 手足部位出現(xiàn)麻木感、燒灼感、紅斑、腫脹、皮膚變硬、起繭、起皰、發(fā)干、脫屑或皸裂等，在手足的受力區(qū)往往癥狀更嚴(yán)重 ? 通常雙側(cè)發(fā)生 ? 通常出現(xiàn)于治療的前 6周，尤其是前 12周 手足皮膚反應(yīng)的處理 ? 穿棉襪或軟墊 ? 用硫酸鎂浸泡皮膚患處 ? 使用含尿素的軟膏或乳液涂抹患處 ? 使用蘆薈汁涂抹患處 ? 請(qǐng)足療師治療 ? 嚴(yán)重者藥物減量或暫停 重新開始治療時(shí)手足皮膚反應(yīng)可能不會(huì)復(fù)發(fā) 腹瀉的處理 ? 飲食調(diào)節(jié) –清淡飲食 –避免辛辣和乳制品 ? 藥物治療 – 阿片類制劑：鹽酸洛哌丁胺或苯以哌啶 – 粘膜保護(hù)劑：思密達(dá) ? 嚴(yán)重者藥物減量或停藥 高血壓的處理 ? 輕者不需要處理 ? ≥160/100mmHg和 /或出現(xiàn)相應(yīng)癥狀需要治療 ? 嚴(yán)重者藥物減量或暫停