張萍-抗心律失常藥物的靶向治療-資料下載頁(yè)
2025-08-15 22:08本頁(yè)面
【正文】 因素參與調(diào)節(jié)通道的開(kāi)放和關(guān)閉，如細(xì)胞內(nèi) PH、 Ca2+濃度和細(xì)胞膜電位等。 ? 縫隙連接 有多種功能，它與細(xì)胞的代謝和分化，物質(zhì)的運(yùn)輸和電興奮的傳導(dǎo)等有密切關(guān)系。 ? 縫隙連接 是由連接蛋白構(gòu)成，在人體心臟內(nèi)，連接蛋白（ Cx）的Cx43, Cx40和 Cx45蛋白在心肌細(xì)胞內(nèi)單獨(dú)或共同表達(dá)，形成具有不同傳導(dǎo)性和控制性能的通道 ? Cx43和 Cx40在心房和傳導(dǎo)系統(tǒng)中均有表達(dá) ? 成熟期的 Cx40主要存在于心室中。 縫隙連接蛋白修飾劑 ? 心房顫動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及離體細(xì)胞研究顯示， 縫隙連接功能與房顫的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān) ，房顫反復(fù)發(fā)生或持續(xù)存在后，心房肌細(xì)胞的Cx43表達(dá)顯著減少 ，細(xì)胞間的傳導(dǎo)緩慢，傳導(dǎo)的各向異性增強(qiáng)，易形成微折返，加重房顫的發(fā)生發(fā)展。 ? 縫隙修飾劑 是新近研究的旨在通過(guò)連接蛋白（形成縫隙連接通道的蛋白亞基）的作用改善細(xì)胞間偶聯(lián)的藥物 (Cx)。 縫隙連接蛋白修飾劑 ? 縫隙修飾劑 Rotigaptide(ZP123)是一種特異性縫隙連接調(diào)節(jié)劑，通過(guò)激活 PKC改善縫隙連接間傳導(dǎo)，作用于 Cx43，促進(jìn)細(xì)胞耦合效應(yīng)。 ? 在雄性 SD大鼠離體左房代謝應(yīng)激時(shí)，選擇性地防止心房傳導(dǎo)減慢，可在代謝性應(yīng)激時(shí)減慢心房傳導(dǎo)預(yù)防房顫的發(fā)生。 ? 在慢性容量負(fù)荷過(guò)重的兔心臟，增加心房傳導(dǎo)速度 ? 在犬模型中，可防止心肌缺血導(dǎo)致的傳導(dǎo)減慢和縮短房顫持續(xù)時(shí)間，改善持續(xù)室顫兔的除顫閾值。 ? Rotigaptide不影響膜 (離子 )電流，致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)很低。 縫隙連接蛋白修飾劑 ? 縫隙修飾劑 AAP10 (WyethPharmaceuticals,Madison,NewJersey,USA)有可能通過(guò)提高 Cx43依賴(lài) PKC的磷酸化來(lái)增加縫隙連接的傳導(dǎo)性，但由于穩(wěn)定性差尚未用于臨床。 ? GAP134是一種二肽的縫隙連接調(diào)節(jié)劑，也能通過(guò)防止代謝應(yīng)激引發(fā)的心房傳導(dǎo)速度下降而預(yù)防房顫的發(fā)生。 這些藥物能否對(duì)慢性房顫心房重塑導(dǎo)致的房顫是否有效尚不清楚。 鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑 鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑 ? 目前的研究顯示：鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)增強(qiáng)鈣調(diào)蛋白與 RyR2的結(jié)合，阻滯二者的解離，使 RyR2通道處于關(guān)閉狀態(tài)，減少鈣離子從肌漿網(wǎng)釋放，達(dá)到抗心律失常作用。 ? JTV519即是一種鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可通過(guò) 減慢肺靜脈電位的頻率 達(dá)到預(yù)防房顫發(fā)生的作用。 小結(jié) ? 總之，抗心律失常藥物的靶向治療是理論上理想的抗心律失常藥物發(fā)展的方向，深入研究和探討抗心律失常藥物靶向治療的作用靶點(diǎn)，提高靶向性治療的特異性和選擇性，則是我們?cè)谖磥?lái)應(yīng)該關(guān)注和把握的方向。 謝謝
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