鉑類藥物的新進展ppt課件-資料下載頁
2025-01-08 05:59本頁面
【正文】 發(fā)生， 血清肌酐清除率并非靈敏的腎功能損害監(jiān)測指標(biāo)。 2）抗氧化劑：針對 DDP導(dǎo)致過氧化反應(yīng)增強，許多研究設(shè)計 在 DDP用藥前或同時使用抗氧化劑：如超氧化物歧化酶 SOD、去鐵敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（ DDTC）、二硫化二丙烯（ DADS）等藥物期能對抗毒性，但其結(jié)果令人失望。原因解釋可能是腎毒性存在多種損傷機制。 腎毒性和防護（ 2） 3）含巰基化合物如 Amifostine，在 II期臨床試驗中顯示具有保護腎功能的效用，但有一過性低血壓副作用。 4）硒類衍生物對抗腎毒性目前正處于實驗室研究階段。 5） DDP可能引致鎂的丟失，應(yīng)常規(guī)補充鎂。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護 1）神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現(xiàn)為：聽力損害、視覺紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周圍性損害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺減退或異常。神經(jīng)系統(tǒng)損害不能用抗氧化劑DDTC、 Amifostine預(yù)防或減輕。 2） LOHP的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺異常，對運動神經(jīng)影響較遲，毒性特點為： 1 有劑量蓄積效應(yīng)； 2 在一定的劑量范圍是可逆性； 3 寒冷誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性。 耳毒性 1) DDP治療過程中可出現(xiàn)累積性、不可逆的聽力損傷，常表現(xiàn)為高頻部分聽力（ 4000～ 8000Hz）下降，發(fā)生率存在很大差異為： 3～ 100％?？傮w上，高頻聽力喪失約占 30～ 50％，語音聽力喪失占 15～ 20％。 2) 耳毒性發(fā)生的高危因素： 1 鉑累積劑量； 2 頭頸放療史； 3 同時使用其它有耳毒性的藥物； 4 已發(fā)生腎功能損害者； 5 原有聽力異常。 LOHP亦有潛在耳毒性。 血液系統(tǒng)毒性 DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見是貧血、次為血小板下降，白細胞降低較輕。 CBP血液毒性強于 DDP，所致血小板下降明顯。 胃腸反應(yīng)及防護： 1） DDP引起胃腸反應(yīng)發(fā)生率極高，表現(xiàn)為食欲下降、惡心、腹瀉、急或 /和遲發(fā)性嘔吐。現(xiàn)認(rèn)為其機制主要是催吐感受器、嘔吐中樞興奮或鉑類誘導(dǎo)腸中嗜鉻細胞釋放 5HT刺激迷走神經(jīng)從而激活嘔吐中樞。 2）目前臨床已常規(guī)使用 HT3拮抗劑＋激素做DDP用前預(yù)防性藥物，極大地減輕了急性嘔吐癥狀，但對于遲發(fā)性嘔吐仍缺乏有效手段。 耐藥機制及應(yīng)對策略 1）藥物的攝取蓄積減少 體外模型常見的耐藥機制是細胞內(nèi)的鉑類物質(zhì)蓄 積減少。有學(xué)者觀察到 DDP耐藥細胞的增強的輸出機 制，可能是一種依賴 ATP的 GSX泵起主要作用，而并 非 P糖蛋白的作用，故與多藥耐藥蛋白無關(guān)。 基于以上認(rèn)識，科學(xué)家探索了數(shù)種方法以抑制此過 程。如化療聯(lián)用潘生?。?Dipyridamole）、熱療等方 法減少 DDP外排。研發(fā)非交叉耐藥的新鉑類藥物如 JM21 Tetraplatin等亦是克服耐藥途徑之一。目前 尚無陽性結(jié)論。 細胞解毒機制 細胞內(nèi)富含巰基的還原型谷胱甘肽（ GSH）與鉑或鉑 DNA絡(luò)合物結(jié)合，從而減少或防止鏈間交聯(lián)，降低了 DDP的毒性，同時 GSH可能有調(diào)節(jié) DNA修復(fù)的作用。 對此，已開發(fā)出 γGCS抑制劑 BSO，在細胞實驗中預(yù)處理耐藥細胞株后再予 DDP，觀察到細胞毒作用增強，但有動物實驗顯示經(jīng) BSO預(yù)處理后對 DDP敏感性影響很小。 DNA修復(fù)增強 DNA修復(fù)功能缺陷的細胞株對 DDP高度敏感。一般認(rèn)為鉑 DNA損傷的清除是通過核苷酸剪切修復(fù)，研究發(fā)現(xiàn) EGFR 信號傳導(dǎo)對 DDPDNA損傷的修復(fù)具有抑制作用。 DNA修復(fù)蛋白XPE、 DNA損傷識別蛋白（與 HMG蛋白有同源性）可能與此機制有關(guān)。 目前聯(lián)用 AraC、 Hydroxyurea、 Gemcita bine等作為此類機制的抑制劑。 DNA損傷的耐受性提高 錯配修復(fù)缺陷使細胞失去檢測 DNA配對錯誤的能力，于是無法激活阻止細胞周期及誘發(fā)凋亡的信息通路，或者是通過復(fù)制旁路耐克服鉑 DNA交聯(lián)障礙。此機制主要在 DDP、 CBP中觀察到，而與 LOHP耐藥無關(guān)。 有研究發(fā)現(xiàn)某些原癌基因如： Haras、 Her2 neu、 bcl2的表達，以及抑癌基因突變的細胞株敏感性低。 耐藥機制及應(yīng)對策略 目前還沒有任何一種機制能準(zhǔn)確而完全地解釋鉑類的耐藥性，估計同時存在多種耐藥機制的可能性大。對于鉑類耐藥機理的研究遠未結(jié)束，隨著探索的不斷深入，也同時激勵著耐藥逆轉(zhuǎn)方法的不斷發(fā)展。 結(jié)束語 鉑化合物開發(fā)已歷經(jīng) 40余年，其在惡性腫瘤化療中的地位持久不衰，而新型藥物開發(fā)領(lǐng)域仍十分活躍，并不斷拓展其應(yīng)用范圍，減輕其毒性反應(yīng)。
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