鉑類藥物的新進(jìn)展ppt課件(存儲版)
【正文】 NDP有相對低的肝排出率 , 故 NDP比 DDP更適于動脈灌注。 臨床研究現(xiàn)況（ 3）： ? 日本進(jìn)行的 III期臨床試驗(yàn)以 Nedaplatin 對比DDP 分別聯(lián)合 CPT1 VDS、 Taxol、Gemcitabine（分別在不同中心進(jìn)行）治療非小細(xì)胞肺癌，顯示 Nedaplatin聯(lián)合方案具有不低于 DDP聯(lián)合方案的療效。 劑量限制性毒性是血小板下降，其下降程度與體內(nèi) Lobaplatin含量有關(guān)，腎毒性、神經(jīng)毒性輕，有中等程度的胃腸反應(yīng)。 臨床研究現(xiàn)況： 1） II期治療小細(xì)胞肺癌有效率 31％，治療非小 細(xì)胞肺癌 17例， 1例 PR， 5例穩(wěn)定。 八、 SKI2053R 由韓國 Sunky制藥公司研發(fā)的DDP類藥物。 II期臨床治療惡性胸膜瘤，有病人出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎。 6） Iproplatin（ CHIP， JM9）： III期臨床療效差于 DDP，毒性超過 CBP。 鉑化合物的毒性及防護(hù) 鉑化合物主要存在以下毒性反應(yīng)： 1）腎毒性； 2）胃腸道毒性； 3）血液系統(tǒng)毒性； 4）神經(jīng)系統(tǒng)毒性； 5）耳毒性。 5） DDP可能引致鎂的丟失，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鎂。 血液系統(tǒng)毒性 DDP可引致三系減少，但發(fā)生幾率各有不同，最常見是貧血、次為血小板下降，白細(xì)胞降低較輕。如化療聯(lián)用潘生?。?Dipyridamole）、熱療等方 法減少 DDP外排。 目前聯(lián)用 AraC、 Hydroxyurea、 Gemcita bine等作為此類機(jī)制的抑制劑。 結(jié)束語 鉑化合物開發(fā)已歷經(jīng) 40余年，其在惡性腫瘤化療中的地位持久不衰，而新型藥物開發(fā)領(lǐng)域仍十分活躍，并不斷拓展其應(yīng)用范圍，減輕其毒性反應(yīng)。一般認(rèn)為鉑 DNA損傷的清除是通過核苷酸剪切修復(fù)，研究發(fā)現(xiàn) EGFR 信號傳導(dǎo)對 DDPDNA損傷的修復(fù)具有抑制作用。有學(xué)者觀察到 DDP耐藥細(xì)胞的增強(qiáng)的輸出機(jī) 制，可能是一種依賴 ATP的 GSX泵起主要作用，而并 非 P糖蛋白的作用，故與多藥耐藥蛋白無關(guān)。 2) 耳毒性發(fā)生的高危因素： 1 鉑累積劑量； 2 頭頸放療史； 3 同時(shí)使用其它有耳毒性的藥物； 4 已發(fā)生腎功能損害者； 5 原有聽力異常。 腎毒性和防護(hù)（ 2） 3）含巰基化合物如 Amifostine，在 II期臨床試驗(yàn)中顯示具有保護(hù)腎功能的效用，但有一過性低血壓副作用。 Pt Pt 鉑化合物的主要作用機(jī)制（ 2） 1） 體外實(shí)驗(yàn)還可觀察到 DDP處理后的細(xì)胞表現(xiàn)出凋亡的病理生理過程，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示鉑 DNA損傷亦可能通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。 4） NK121： II期臨床試驗(yàn)療效不佳。 九、 LNDDP 由美國開發(fā)，是第 1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑化合物。 II期臨床劑量 800～ 1000mg/㎡ ，每 3～ 4周給藥 2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。 I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性。 I期臨床最大耐受劑量為 60mg/㎡ 。 ? 奈達(dá)鉑的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑 ,但胃腸道的惡心、嘔吐明顯較順鉑輕，多不需要進(jìn)行預(yù)防性止吐治療。 四、奈達(dá)鉑 （ Nedaplatin、 254S) 由日本鹽野義制藥公司開發(fā)， 1986年進(jìn)行 I期臨床試驗(yàn)， 1987年進(jìn)行 II期試驗(yàn)， 1995年上市。 藥動學(xué)符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期 24hrs， 50％與紅細(xì)胞結(jié)合， 50％呈游離態(tài)，靜注后 2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值， 22天后血漿仍可測到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積。 與 DDP比較， CBP有以下特點(diǎn)： 1） 腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性； 2） CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球?yàn)V過，因此藥物在體內(nèi)的存留與藥物濃度－時(shí)間曲線下面積（ AUC）密切相關(guān)。 藥代動力學(xué)特點(diǎn)： DDP在人體內(nèi)藥動學(xué)主要符合二室模型，主要 DDP上市至今已超過 30年，但仍是目前應(yīng)用最 廣泛的藥物之一： 1) 現(xiàn)已公認(rèn)含鉑類方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。鉑類藥物的研究新進(jìn)展 內(nèi)容提要 1）順鉑 2）卡鉑 3）奧沙利鉑 4) 奈達(dá)鉑 5）絡(luò)鉑及其它鉑類化合物 序言 20世紀(jì) 60年代，美國科學(xué)家 Rosenberg在研究電場對細(xì)菌生長的影響的實(shí)驗(yàn)中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象，從而揭開了此類獨(dú)特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。 DD
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