鉑類藥物的新進展ppt課件-文庫吧在線文庫
【正文】 P注射后以結(jié)合形式存于血漿， 24hrs結(jié)合率超過 90％，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。 藥代動力學(xué)特點：體內(nèi)過程符合三室模型， T1/2α= ～ ,T1/2β=～ ,T1/2γ=22～ 40hrs， 藥物的總體清除率與劑量無關(guān)。由于所含有的DACH基團空間位阻作用較強，雖作用機制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與 DDP不同的抗瘤活性，即與 DDP無交叉耐藥性。 奧沙利鉑臨床應(yīng)用（ 1）： 1） LOHP與 5Fu/CF的聯(lián)合方案已成為結(jié)、直腸癌的輔助、姑息化療的一線方案之一，對比原標(biāo)準(zhǔn)方案 Mayo方案療效提高，副反應(yīng)降低，目前歐美正在進行含 LOHP的結(jié)、直腸癌術(shù)前輔助化療方案的臨床試驗； 2） LOHP與 5Fu/CF的聯(lián)合方案亦成為目前胃癌化療最有效的方案之一； 奧沙利鉑臨床應(yīng)用（ 2）： 3） 歐洲以法國 Levi教授為首的研究協(xié)作組正在進行時辰化療方案的臨床研究，其中包括 CBP、LOHP等藥物，根據(jù)其已完成的臨床試驗發(fā)現(xiàn)病人可耐受更高的化療劑量，達到更好的療效； 4） 歐洲正進行 LOHP治療鉑類耐藥的進展期卵巢癌的臨床試驗，結(jié)果尚待總結(jié)； 5） 部分 III期試驗（尚未完成）提示 LOHP對非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有一定療效。 ? 對于順鉑或卡鉑耐藥的非小細(xì)胞肺癌及鼻咽癌病人，奈達鉑仍有一定的有效率（分別為 %、 %），這說明奈達鉑與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性。 藥代動力學(xué)特點：靜注后在血中以原形在，1hr后約 25％與血清蛋白，主要經(jīng)腎排出。 已上市鉑類的比較 順鉑 卡鉑 奧沙利鉑 奈達鉑 樂鉑 批準(zhǔn)上市的抗瘤譜 廣泛應(yīng)用于多種實體瘤及淋巴瘤 抗瘤譜與順鉑基本一致 大腸癌 肺癌、鼻咽癌、食管癌、卵巢癌、 胃癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌 主要毒副反應(yīng) 胃腸道毒性及耳、腎、肝毒性明顯 骨髓抑制，主要為白細(xì)胞下降 主要為周圍神經(jīng)毒性 主要為血小板下降 胃腸道及耳、腎毒性明顯低于順鉑 主要為血小板下降 胃腸道反應(yīng)中等 用 量 （ mg/m2） 80100 300400 50 80100 50 六、賽特鉑 （ Satraplatin， JM26） 由英國 Johnson Matthey公司與施貴寶骨髓聯(lián)合開發(fā)，是第 1個進入臨床試驗的口服鉑類化合物。劑量限制性毒性為白細(xì)胞下降，最大耐受劑量 1g/㎡ ，無神經(jīng)、腎、耳毒性，胃腸反應(yīng)較輕。 II期臨床單藥治療晚期胃癌有效率 17％，現(xiàn)正進行肺癌、頭頸癌、子宮頸癌的 II期臨床試驗。 3） Enloplatin：活性低，腎毒性明顯。可見鉑化合物一類周期非特異性抗癌藥物。原因解釋可能是腎毒性存在多種損傷機制?？傮w上，高頻聽力喪失約占 30～ 50％，語音聽力喪失占 15～ 20％。 耐藥機制及應(yīng)對策略 1）藥物的攝取蓄積減少 體外模型常見的耐藥機制是細(xì)胞內(nèi)的鉑類物質(zhì)蓄 積減少。 DNA修復(fù)增強 DNA修復(fù)功能缺陷的細(xì)胞株對 DDP高度敏感。對于鉑類耐藥機理的研究遠(yuǎn)未結(jié)束，隨著探索的不斷深入，也同時激勵著耐藥逆轉(zhuǎn)方法的不斷發(fā)展。 DNA損傷的耐受性提高 錯配修復(fù)缺陷使細(xì)胞失去檢測 DNA配對錯誤的能力，于是無法激活阻止細(xì)胞周期及誘發(fā)凋亡的信息通路，或者是通過復(fù)制旁路耐克服鉑 DNA交聯(lián)障礙。研發(fā)非交叉耐藥的新鉑類藥物如 JM21 Tetraplatin等亦是克服耐藥途徑之一。 CBP血液毒性強于 DDP，所致血小板下降明顯。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性及防護 1）神經(jīng)毒性可分為中樞性和周圍性，中樞損害表現(xiàn)為：聽力損害、視覺紊亂、癲癇發(fā)作、視乳頭水腫、視神經(jīng)炎等，周圍性損害常表現(xiàn)為：“手套”、“腳襪”樣感覺減退或異常。 腎毒性和防護（ 1） 腎毒性是 DDP的劑量限制性毒性，損傷部位主要在近曲小管，而少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球，表現(xiàn)為：腎小球濾過率下降，腎小管壞死，腎毒性具有劑量累積性。 鉑化合物的主要作用機制（ 1） Pt(II) NH3 NH3 Pt(II) NH3 NH3 + 2H2O Cisplatin Reactive plex + 2Cl Pt G G Cl Cl H2O+ H2O+ DNA Strand 目前研究認(rèn)為：鉑類抗癌主要在于其類似雙功能基烷化劑， DNA是其作用的關(guān)鍵靶點。未報道骨髓抑制及腎毒性。 結(jié)構(gòu)特點：鉑原子與配體形成
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