【導(dǎo)讀】掌握方差分析基本思想、應(yīng)用條件以及計(jì)算方法；掌握兩階段交叉設(shè)計(jì)資料的特征及其SAS分析程序；t檢驗(yàn)和u檢驗(yàn)適用于兩個(gè)樣本均數(shù)的比較。有效地控制第一類錯(cuò)誤。計(jì)量，故方差分析又稱F檢驗(yàn)。下面結(jié)合單個(gè)處理因素的情況介紹方差分。方差分析的目的就是在H0:成立。差別大小，推斷k個(gè)總體均數(shù)間有無差別，從而說明處理因素的效果是否存在。總變異的離均差平方和為各變量值與總均。組間離均差平方和為各組樣本均數(shù)與總均。組內(nèi)離均差平方和為各處理組內(nèi)部觀察值?？梢?，完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的單因素方差分析時(shí)。體；各總體方差相等，即方差齊性。檢驗(yàn)；兩樣本的方差齊性檢驗(yàn)等。的若干部分，然后求各相應(yīng)部分的變異；的大小確定P值，作出統(tǒng)計(jì)推斷。，并用數(shù)量表示。SAS系統(tǒng)提供的有關(guān)方差分析過程有ANOVA、，樣本數(shù)相同，否則稱為非平衡數(shù)據(jù)。PROCGLM過程可用于平衡和非?，F(xiàn)對(duì)兩個(gè)過程分別予以介紹。TEST語句指定效應(yīng)平方和和誤差項(xiàng)，構(gòu)建檢驗(yàn)，裂區(qū)設(shè)。REPEATED語句指定模型中的重復(fù)測(cè)量因子（MODEL

　　

【正文】 ? TEST語句定義需檢驗(yàn)的變量，即生存時(shí)間與該變量是否有關(guān)，如果它后面定義的變量為數(shù)值變量，則把該變量當(dāng)作協(xié)變量檢驗(yàn)與生存時(shí)間的關(guān)系。如果它定義的為分組變量，則分組比較生存時(shí)間有無差別。 例題 1－生存率計(jì)算 ? 為了比較不同手術(shù)方法治療腎上腺腫瘤的療效，某研究者隨機(jī)將 43例病人分成兩組，甲組 23例、乙組 20例的生存時(shí)間（月）如下所示： ? 甲組： 1， 3， 5（ 3）， 6（ 3）， 7， 8， 10（ 2）， 14+， 17， 19+， 20+ ， 22+， 26+， 31+， 34， 34+， 44， 59 ? 乙組： 1（ 2）， 2， 3（ 2）， 4（ 3）， 6（ 2）， 8， 9（ 2）， 10， 11， 12， 13， 15， 17， 18 ? 其中有“ +”者是刪失數(shù)據(jù)，表示病人仍生存或失訪，括號(hào)內(nèi)為重復(fù)死亡數(shù)。試計(jì)算甲組的生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤。 例題 2－壽命表法 ? 某研究者隨訪收集了某地男性心絞痛患者 2418例，試計(jì)算該地男性心絞痛患者的生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤。 例題 3－ logrank檢驗(yàn) ? 試比較甲、乙兩種手術(shù)方式的生存率有無差別？ Cox模型 ? 像通常的回歸分析一樣，人們也希望能建立起生存時(shí)間（因變量或反應(yīng)變量）隨危險(xiǎn)因素（自變量或協(xié)變量）變化的回歸方程，以便對(duì)危險(xiǎn)因素的作用大小有一個(gè)全面的了解和掌握、并根據(jù)危險(xiǎn)因素的不同取值對(duì)生存 概率 進(jìn)行預(yù)測(cè)。由于很難獲得準(zhǔn)確的生存時(shí)間， 前述目的較難直接實(shí)現(xiàn)。 1972年 Cox提出了比例危險(xiǎn)模型，簡(jiǎn)稱為 Cox模型。 由于此模型在表達(dá)形式上與參數(shù)模型相似，但在對(duì)模型中各參數(shù)進(jìn)行估計(jì)時(shí)卻不依賴于特定的假設(shè)，所以又稱為半?yún)?shù)模型。 Cox模型 ? Cox模型是目前生存分析多因素預(yù)后評(píng)價(jià)中較好的統(tǒng)計(jì)分析方法，醫(yī)學(xué)上經(jīng)常遇到“時(shí)間 反應(yīng)”類型資料。如生命現(xiàn)象生存期、疾病潛伏期、藥物試驗(yàn)的生效時(shí)間等。這種類型的資料可以用各種參數(shù)或非參數(shù)方法進(jìn)行分析，但都有一定的局限性。 Cox模型以半?yún)?shù)方式出現(xiàn)，適用于許多分布未知的資料和多因素分析，可以在眾多預(yù)后因素共存的情況下，排除混雜因子的影響，提高預(yù)后分析質(zhì)量，并能處理截尾數(shù)據(jù)。此模型的適用面很寬，在 生存分析 中占有特殊的地位。 Cox模型 ? 設(shè)是影響生存時(shí)間 t的 k個(gè)危險(xiǎn)因素。設(shè) hi(t)為第 i名受試者在時(shí)刻 t的風(fēng)險(xiǎn)率，即 t時(shí)刻外后一瞬間的死亡速率。又設(shè) h0(t)表示不受危險(xiǎn)因素 x的影響下，在時(shí)刻 t的風(fēng)險(xiǎn)率，又稱為基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)率或基準(zhǔn)函數(shù)。其模型的具體形式為： ? hi(t)=h0(t)exp(β1xi1+β2xi2+…+βmxim) ? 式中 hi(t)為第 i名受試者生存到 t時(shí)刻的危險(xiǎn)率函數(shù)， h0(t)是當(dāng)所有危險(xiǎn)因素 (即 xij=0)不存在時(shí)的基礎(chǔ)危險(xiǎn)率函數(shù)， X=(xi1,xi2,…,xim)39。 是可能與生存時(shí)間有關(guān)的ｍ個(gè)危險(xiǎn)因素所構(gòu)成的向量。 Cox模型 ? ln[hi(t)/h0(t)]=β1xi1+β2xi2+…+ βmxim ? 此式表明：各危險(xiǎn)因素與回歸系數(shù)的線性組合就是第ｉ名受試者的相對(duì)危險(xiǎn)率函數(shù)的自然對(duì)數(shù)值。再設(shè)有 i、 j兩個(gè)受試者 ,其危險(xiǎn)因素向量分別為X1與 X2，不難得出他們的相對(duì)危險(xiǎn)率的自然對(duì)數(shù)為： ? ln[hi(t)/h0(t)]=β1(xi1xj1)+β2(xi2xj2) ? 即利用 “具有某預(yù)后因素向量的受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與不具有該預(yù)后因素向量的受試者的死亡風(fēng)險(xiǎn)在所有時(shí)間上都保持一個(gè)恒定比例”的假設(shè)，巧妙地獲得了各時(shí)間點(diǎn)上２個(gè)受試者相對(duì)危險(xiǎn)率函數(shù)的估計(jì)值。 Cox模型 ? 然而，當(dāng)資料不滿足上述假設(shè)時(shí)，即有些危險(xiǎn)因素作用的強(qiáng)度是隨時(shí)間而變化的，２個(gè)受試者的危險(xiǎn)率函數(shù)之比 (相對(duì)危險(xiǎn) )隨時(shí)間而改變，就應(yīng)改用時(shí)變協(xié)變量模型，也稱為非比例危險(xiǎn)模型。當(dāng)只有一個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，其模型的具體形式為： ? hi(t)=h0(t)exp[βxi+γ(xiti)] ? 式中 ti為第 i個(gè)受試者的生存時(shí)間。 ? 上述各式中的回歸系數(shù)需用最大似然法進(jìn)行估計(jì)，一旦有了危險(xiǎn)率函數(shù)的估計(jì)值，再利用生存時(shí)間函數(shù)之間的相互關(guān)系，可獲得其他生存時(shí)間函數(shù)的估計(jì)值。 Cox模型中參數(shù)意義的解釋 ? 對(duì)于一元 Cox模型，如果因素 x的取值為 1和 0，那么，受 x影響與不受 x影響的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是： ? 對(duì)于一元 Cox模型，如果因素 x是連續(xù)變量，那么，表示相鄰水平的風(fēng)險(xiǎn)率之比。 ? 多余多元 Cox模型，表示其它因素不變的情況下，因素 xi相鄰水平的風(fēng)險(xiǎn)率之比（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率）。 )e xp ()( )e xp ()()0,( )1,(00 ?? ???ththththRHCox模型中參數(shù)意義的解釋 ? 例如，高血壓（ x1）和高血脂（ x2）對(duì)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率的 Cox模型是： ? 其中， h0(t)表示既沒有高血壓（ x1=0）也沒有高血脂（ x2=0）的研究對(duì)象在時(shí)刻 t的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率。 )5 1 0 7 5 x p ()(),( 210 xxthxth ??Cox模型中參數(shù)意義的解釋 ? 由此可以估計(jì)出： ? 有高血壓但沒有高血脂者（ x1=1， x2=0）相對(duì)于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率之比為： ? 有高血脂但沒有高血壓者（ x1=0， x2=1）相對(duì)于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率之比為： ? 有高血壓又有高血脂者（ x1=1， x2=1）相對(duì)于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率之比為： ? )8 7 5 x p ()e x p ( 1 ??? ?RH) x p ()e x p ( 2 ??? ?RH)5 1 0 7 5 x p ()e x p ( 21 ????? ??RHCox模型的應(yīng)用 ? Cox模型由于以下特點(diǎn)具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值： ? 與參數(shù)法相比，它不需要考慮資料的分布，即任何分布的生存研究資料都可以利用 Cox模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 ? 它是一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法，可以用來分析多種因素對(duì)生存時(shí)間的影響。而流行病學(xué)研究的重要目標(biāo)之一就是分析各種因子與發(fā)病之間的關(guān)系， Cox模型回歸分析模型可以用來分析各因子對(duì)發(fā)病的影響，使得生存分析更適合于流行病學(xué)研究。 Cox模型的應(yīng)用 ? 它與其它一般回歸分析方法類似，可用于比較和預(yù)測(cè)，多元 Cox模型回歸分析可以校正其它因素的影響，用于某一因素不同水平的比較；并可以在研究對(duì)象的各因素已知時(shí)，預(yù)測(cè)研究對(duì)象在某時(shí)刻的生存概率。 ? 它與 Logistic回歸分析類似，在得到回歸系數(shù)的估計(jì)值后，則可以估計(jì) t時(shí)刻的相對(duì)危險(xiǎn)度：。 Cox回歸的 SAS程序 ? SAS系統(tǒng)中利用 PHREG過程對(duì)生存數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析，結(jié)局變量（因變量）為生存時(shí)間，可以處理有截尾數(shù)據(jù)的生存時(shí)間。 ? PHREG過程的語法格式如下： ? PROC PRREG DATA= [選項(xiàng) ]。 ? MODEL 生存時(shí)間變量 *截尾指示變量 (數(shù)值 )=自變量名 /[選項(xiàng) ]。 ? STRATA 分組變量名列 。 ? FREQ 變量名列 。 ? BY 變量名列 。 ? RUN。 Cox回歸的 SAS程序 ? MODEL語句為必需的 ,定義生存時(shí)間和截尾指示變量和說明變量： NOPRINT，不打印輸出；NOSUMMARY，不打印輸出事件和截尾數(shù)值；SIMPLE輸出 MODEL語句中每一個(gè)說明變量的簡(jiǎn)單的描述統(tǒng)計(jì)量。 ? TIES=方法，指定估計(jì)生存率所用的方法：BRESLOW使用 Breslow的近似似然估計(jì)，為默認(rèn)的選項(xiàng)； DISCRETE，用離散 Logistic模型替代比例風(fēng)險(xiǎn)模型，多用于 m:n的 Logistic回歸；EFRON 使用 Efron的近似似然。 Cox回歸的 SAS程序 ? EXACT，計(jì)算在比例危險(xiǎn)假定下所有失效事件發(fā)生在具有相同值的刪失時(shí)間或較大值時(shí)間之前的精確條件概率。 ? ENTRYTIME=變量名，規(guī)定一個(gè)替代左截?cái)鄷r(shí)間的變量名。 Cox回歸的 SAS程序 ? SELECTION=method，方法可以選擇以下幾種： FORWARD(或 F)，按照規(guī)定的 P值 SLE從無到有依次選一個(gè)變量進(jìn)入模型； BACKWARD，按照規(guī)定的 P值 SLS從含有全部變量的模型開始，依次剔除一個(gè)變量； STEPWISE，按照 SLE的標(biāo)準(zhǔn)依次選入變量，同時(shí)對(duì)模型中現(xiàn)有的變量按 SLS的標(biāo)準(zhǔn)剔除不顯著的變量； SCORE，采用最優(yōu)子集選擇法。其中， SLE選擇項(xiàng)用于指定協(xié)變量進(jìn)入模型的顯著水平， SLS選擇項(xiàng)用于指定協(xié)變量停留在模型中的顯著水平，缺省值皆為 。 Cox回歸的 SAS程序 ? STRATA語句：比例風(fēng)險(xiǎn)的假定可能不會(huì)對(duì)所有的層都成立，此時(shí)需要作分層分析。 STRATA語句要求按照分層變量名列的水平數(shù)擬合一個(gè)多層的 Cox模型。與 BY語句不同，后者是要求按分組變量名列分別估計(jì)模型及參數(shù)。 ? PHREG過程中還可以加入編程語句用以創(chuàng)建模型中的新的自變量，但不能用以修改應(yīng)變量，截尾變量，組變量或分層變量的值。當(dāng)省略所有的選項(xiàng)，并且只有一個(gè)分類自變量（分組變量）時(shí)，模型的檢驗(yàn)相當(dāng)于生存曲線的比較。 例題－ COX回歸 ? 為探討某惡性腫瘤的預(yù)后，某研究者收集了 63例患者的生存時(shí)間、生存結(jié)局及影響因素。影響因素包括病人年齡、性別、組織學(xué)類型、治療方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)程度，生存時(shí)間 以月計(jì)算。試用 Cox回歸模型進(jìn)行分析。 116 本章小節(jié) ? 在醫(yī)學(xué)研究中，常常用隨訪的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。例如，了解某藥物的療效，了解某儀器設(shè)備的使用壽命，了解手術(shù)后的存活時(shí)間等等。這種研究的特點(diǎn)是追蹤研究的現(xiàn)象都要經(jīng)過一段時(shí)間，統(tǒng)計(jì)學(xué)上將這段時(shí)間稱為生存時(shí)間。生存分析就是用來研究生存時(shí)間的分布規(guī)律以及生存時(shí)間和相關(guān)因素之間關(guān)系的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。 本章小節(jié) ? 生存數(shù)據(jù)，指的是生存時(shí)間以及與生存時(shí)間有關(guān)聯(lián)的一組獨(dú)立變量。這里主要解釋與生存時(shí)間有關(guān)的幾個(gè)概念。在生存分析中將生存時(shí)間定義為從某起始事件起到某終止事件為止所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。所以，生存時(shí)間也稱為失效時(shí)間。 ? 描述生存時(shí)間分布規(guī)律的函數(shù)統(tǒng)稱為生存時(shí)間函數(shù)。常用的有生存函數(shù)、死亡函數(shù)、死亡密度函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。進(jìn)行生存分析有四種基本方法：統(tǒng)計(jì)描述、非參數(shù)檢驗(yàn)、半?yún)?shù)模型回歸分析、參數(shù)模型回歸分析。 本章小節(jié) ? 本章介紹了生存率的兩種估計(jì)方法：乘積極限法和壽命表法，以及結(jié)合實(shí)例介紹了進(jìn)行生存率估計(jì)兩種方法的 SAS程序。最后，重點(diǎn)介紹了 Cox模型、 Cox模型的參數(shù)估計(jì)、 Cox模型的參數(shù)檢驗(yàn)、 Cox模型的意義解釋、 Cox模型的應(yīng)用和 Cox模型的 SAS分析實(shí)例（ PHREG過程）。我們需要重點(diǎn)掌握乘積極限法和壽命表法、 Cox模型的意義和應(yīng)用，尤其是 Cox模型的意義和應(yīng)用（PHREG過程）。