【導讀】掌握方差分析基本思想、應用條件以及計算方法；掌握兩階段交叉設計資料的特征及其SAS分析程序；t檢驗和u檢驗適用于兩個樣本均數的比較。有效地控制第一類錯誤。計量，故方差分析又稱F檢驗。下面結合單個處理因素的情況介紹方差分。方差分析的目的就是在H0:成立。差別大小，推斷k個總體均數間有無差別，從而說明處理因素的效果是否存在。總變異的離均差平方和為各變量值與總均。組間離均差平方和為各組樣本均數與總均。組內離均差平方和為各處理組內部觀察值?？梢姡耆S機設計的單因素方差分析時。體；各總體方差相等，即方差齊性。檢驗；兩樣本的方差齊性檢驗等。的若干部分，然后求各相應部分的變異；的大小確定P值，作出統(tǒng)計推斷。，并用數量表示。SAS系統(tǒng)提供的有關方差分析過程有ANOVA、，樣本數相同，否則稱為非平衡數據。PROCGLM過程可用于平衡和非。現(xiàn)對兩個過程分別予以介紹。TEST語句指定效應平方和和誤差項，構建檢驗，裂區(qū)設。REPEATED語句指定模型中的重復測量因子（MODEL

　　

【正文】 ? TEST語句定義需檢驗的變量，即生存時間與該變量是否有關，如果它后面定義的變量為數值變量，則把該變量當作協(xié)變量檢驗與生存時間的關系。如果它定義的為分組變量，則分組比較生存時間有無差別。 例題 1－生存率計算 ? 為了比較不同手術方法治療腎上腺腫瘤的療效，某研究者隨機將 43例病人分成兩組，甲組 23例、乙組 20例的生存時間（月）如下所示： ? 甲組： 1， 3， 5（ 3）， 6（ 3）， 7， 8， 10（ 2）， 14+， 17， 19+， 20+ ， 22+， 26+， 31+， 34， 34+， 44， 59 ? 乙組： 1（ 2）， 2， 3（ 2）， 4（ 3）， 6（ 2）， 8， 9（ 2）， 10， 11， 12， 13， 15， 17， 18 ? 其中有“ +”者是刪失數據，表示病人仍生存或失訪，括號內為重復死亡數。試計算甲組的生存率與標準誤。 例題 2－壽命表法 ? 某研究者隨訪收集了某地男性心絞痛患者 2418例，試計算該地男性心絞痛患者的生存率及其標準誤。 例題 3－ logrank檢驗 ? 試比較甲、乙兩種手術方式的生存率有無差別？ Cox模型 ? 像通常的回歸分析一樣，人們也希望能建立起生存時間（因變量或反應變量）隨危險因素（自變量或協(xié)變量）變化的回歸方程，以便對危險因素的作用大小有一個全面的了解和掌握、并根據危險因素的不同取值對生存 概率 進行預測。由于很難獲得準確的生存時間， 前述目的較難直接實現(xiàn)。 1972年 Cox提出了比例危險模型，簡稱為 Cox模型。 由于此模型在表達形式上與參數模型相似，但在對模型中各參數進行估計時卻不依賴于特定的假設，所以又稱為半參數模型。 Cox模型 ? Cox模型是目前生存分析多因素預后評價中較好的統(tǒng)計分析方法，醫(yī)學上經常遇到“時間 反應”類型資料。如生命現(xiàn)象生存期、疾病潛伏期、藥物試驗的生效時間等。這種類型的資料可以用各種參數或非參數方法進行分析，但都有一定的局限性。 Cox模型以半參數方式出現(xiàn)，適用于許多分布未知的資料和多因素分析，可以在眾多預后因素共存的情況下，排除混雜因子的影響，提高預后分析質量，并能處理截尾數據。此模型的適用面很寬，在 生存分析 中占有特殊的地位。 Cox模型 ? 設是影響生存時間 t的 k個危險因素。設 hi(t)為第 i名受試者在時刻 t的風險率，即 t時刻外后一瞬間的死亡速率。又設 h0(t)表示不受危險因素 x的影響下，在時刻 t的風險率，又稱為基準風險率或基準函數。其模型的具體形式為： ? hi(t)=h0(t)exp(β1xi1+β2xi2+…+βmxim) ? 式中 hi(t)為第 i名受試者生存到 t時刻的危險率函數， h0(t)是當所有危險因素 (即 xij=0)不存在時的基礎危險率函數， X=(xi1,xi2,…,xim)39。 是可能與生存時間有關的ｍ個危險因素所構成的向量。 Cox模型 ? ln[hi(t)/h0(t)]=β1xi1+β2xi2+…+ βmxim ? 此式表明：各危險因素與回歸系數的線性組合就是第ｉ名受試者的相對危險率函數的自然對數值。再設有 i、 j兩個受試者 ,其危險因素向量分別為X1與 X2，不難得出他們的相對危險率的自然對數為： ? ln[hi(t)/h0(t)]=β1(xi1xj1)+β2(xi2xj2) ? 即利用 “具有某預后因素向量的受試者的死亡風險與不具有該預后因素向量的受試者的死亡風險在所有時間上都保持一個恒定比例”的假設，巧妙地獲得了各時間點上２個受試者相對危險率函數的估計值。 Cox模型 ? 然而，當資料不滿足上述假設時，即有些危險因素作用的強度是隨時間而變化的，２個受試者的危險率函數之比 (相對危險 )隨時間而改變，就應改用時變協(xié)變量模型，也稱為非比例危險模型。當只有一個危險因素時，其模型的具體形式為： ? hi(t)=h0(t)exp[βxi+γ(xiti)] ? 式中 ti為第 i個受試者的生存時間。 ? 上述各式中的回歸系數需用最大似然法進行估計，一旦有了危險率函數的估計值，再利用生存時間函數之間的相互關系，可獲得其他生存時間函數的估計值。 Cox模型中參數意義的解釋 ? 對于一元 Cox模型，如果因素 x的取值為 1和 0，那么，受 x影響與不受 x影響的相對風險是： ? 對于一元 Cox模型，如果因素 x是連續(xù)變量，那么，表示相鄰水平的風險率之比。 ? 多余多元 Cox模型，表示其它因素不變的情況下，因素 xi相鄰水平的風險率之比（相對風險率）。 )e xp ()( )e xp ()()0,( )1,(00 ?? ???ththththRHCox模型中參數意義的解釋 ? 例如，高血壓（ x1）和高血脂（ x2）對冠心病的發(fā)病風險率的 Cox模型是： ? 其中， h0(t)表示既沒有高血壓（ x1=0）也沒有高血脂（ x2=0）的研究對象在時刻 t的發(fā)病風險率。 )5 1 0 7 5 x p ()(),( 210 xxthxth ??Cox模型中參數意義的解釋 ? 由此可以估計出： ? 有高血壓但沒有高血脂者（ x1=1， x2=0）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為： ? 有高血脂但沒有高血壓者（ x1=0， x2=1）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為： ? 有高血壓又有高血脂者（ x1=1， x2=1）相對于既沒有高血壓也沒有高血脂者發(fā)病的風險率之比為： ? )8 7 5 x p ()e x p ( 1 ??? ?RH) x p ()e x p ( 2 ??? ?RH)5 1 0 7 5 x p ()e x p ( 21 ????? ??RHCox模型的應用 ? Cox模型由于以下特點具有廣泛的應用價值： ? 與參數法相比，它不需要考慮資料的分布，即任何分布的生存研究資料都可以利用 Cox模型進行數據分析。 ? 它是一種多元統(tǒng)計分析方法，可以用來分析多種因素對生存時間的影響。而流行病學研究的重要目標之一就是分析各種因子與發(fā)病之間的關系， Cox模型回歸分析模型可以用來分析各因子對發(fā)病的影響，使得生存分析更適合于流行病學研究。 Cox模型的應用 ? 它與其它一般回歸分析方法類似，可用于比較和預測，多元 Cox模型回歸分析可以校正其它因素的影響，用于某一因素不同水平的比較；并可以在研究對象的各因素已知時，預測研究對象在某時刻的生存概率。 ? 它與 Logistic回歸分析類似，在得到回歸系數的估計值后，則可以估計 t時刻的相對危險度：。 Cox回歸的 SAS程序 ? SAS系統(tǒng)中利用 PHREG過程對生存數據進行回歸分析，結局變量（因變量）為生存時間，可以處理有截尾數據的生存時間。 ? PHREG過程的語法格式如下： ? PROC PRREG DATA= [選項 ]。 ? MODEL 生存時間變量 *截尾指示變量 (數值 )=自變量名 /[選項 ]。 ? STRATA 分組變量名列 。 ? FREQ 變量名列 。 ? BY 變量名列 。 ? RUN。 Cox回歸的 SAS程序 ? MODEL語句為必需的 ,定義生存時間和截尾指示變量和說明變量： NOPRINT，不打印輸出；NOSUMMARY，不打印輸出事件和截尾數值；SIMPLE輸出 MODEL語句中每一個說明變量的簡單的描述統(tǒng)計量。 ? TIES=方法，指定估計生存率所用的方法：BRESLOW使用 Breslow的近似似然估計，為默認的選項； DISCRETE，用離散 Logistic模型替代比例風險模型，多用于 m:n的 Logistic回歸；EFRON 使用 Efron的近似似然。 Cox回歸的 SAS程序 ? EXACT，計算在比例危險假定下所有失效事件發(fā)生在具有相同值的刪失時間或較大值時間之前的精確條件概率。 ? ENTRYTIME=變量名，規(guī)定一個替代左截斷時間的變量名。 Cox回歸的 SAS程序 ? SELECTION=method，方法可以選擇以下幾種： FORWARD(或 F)，按照規(guī)定的 P值 SLE從無到有依次選一個變量進入模型； BACKWARD，按照規(guī)定的 P值 SLS從含有全部變量的模型開始，依次剔除一個變量； STEPWISE，按照 SLE的標準依次選入變量，同時對模型中現(xiàn)有的變量按 SLS的標準剔除不顯著的變量； SCORE，采用最優(yōu)子集選擇法。其中， SLE選擇項用于指定協(xié)變量進入模型的顯著水平， SLS選擇項用于指定協(xié)變量停留在模型中的顯著水平，缺省值皆為 。 Cox回歸的 SAS程序 ? STRATA語句：比例風險的假定可能不會對所有的層都成立，此時需要作分層分析。 STRATA語句要求按照分層變量名列的水平數擬合一個多層的 Cox模型。與 BY語句不同，后者是要求按分組變量名列分別估計模型及參數。 ? PHREG過程中還可以加入編程語句用以創(chuàng)建模型中的新的自變量，但不能用以修改應變量，截尾變量，組變量或分層變量的值。當省略所有的選項，并且只有一個分類自變量（分組變量）時，模型的檢驗相當于生存曲線的比較。 例題－ COX回歸 ? 為探討某惡性腫瘤的預后，某研究者收集了 63例患者的生存時間、生存結局及影響因素。影響因素包括病人年齡、性別、組織學類型、治療方式、淋巴結轉移、腫瘤浸潤程度，生存時間 以月計算。試用 Cox回歸模型進行分析。 116 本章小節(jié) ? 在醫(yī)學研究中，常常用隨訪的方式來研究事物發(fā)展的規(guī)律。例如，了解某藥物的療效，了解某儀器設備的使用壽命，了解手術后的存活時間等等。這種研究的特點是追蹤研究的現(xiàn)象都要經過一段時間，統(tǒng)計學上將這段時間稱為生存時間。生存分析就是用來研究生存時間的分布規(guī)律以及生存時間和相關因素之間關系的一種統(tǒng)計分析方法。 本章小節(jié) ? 生存數據，指的是生存時間以及與生存時間有關聯(lián)的一組獨立變量。這里主要解釋與生存時間有關的幾個概念。在生存分析中將生存時間定義為從某起始事件起到某終止事件為止所經歷的時間跨度。所以，生存時間也稱為失效時間。 ? 描述生存時間分布規(guī)律的函數統(tǒng)稱為生存時間函數。常用的有生存函數、死亡函數、死亡密度函數和風險函數。進行生存分析有四種基本方法：統(tǒng)計描述、非參數檢驗、半參數模型回歸分析、參數模型回歸分析。 本章小節(jié) ? 本章介紹了生存率的兩種估計方法：乘積極限法和壽命表法，以及結合實例介紹了進行生存率估計兩種方法的 SAS程序。最后，重點介紹了 Cox模型、 Cox模型的參數估計、 Cox模型的參數檢驗、 Cox模型的意義解釋、 Cox模型的應用和 Cox模型的 SAS分析實例（ PHREG過程）。我們需要重點掌握乘積極限法和壽命表法、 Cox模型的意義和應用，尤其是 Cox模型的意義和應用（PHREG過程）。