【正文】 我們需要重點(diǎn)掌握乘積極限法和壽命表法、 Cox模型的意義和應(yīng)用，尤其是 Cox模型的意義和應(yīng)用（PHREG過(guò)程）。常用的有生存函數(shù)、死亡函數(shù)、死亡密度函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。這里主要解釋與生存時(shí)間有關(guān)的幾個(gè)概念。例如，了解某藥物的療效，了解某儀器設(shè)備的使用壽命，了解手術(shù)后的存活時(shí)間等等。 例題－ COX回歸 ? 為探討某惡性腫瘤的預(yù)后，某研究者收集了 63例患者的生存時(shí)間、生存結(jié)局及影響因素。 STRATA語(yǔ)句要求按照分層變量名列的水平數(shù)擬合一個(gè)多層的 Cox模型。 ? ENTRYTIME=變量名，規(guī)定一個(gè)替代左截?cái)鄷r(shí)間的變量名。 ? RUN。 ? MODEL 生存時(shí)間變量 *截尾指示變量 (數(shù)值 )=自變量名 /[選項(xiàng) ]。 Cox模型的應(yīng)用 ? 它與其它一般回歸分析方法類(lèi)似，可用于比較和預(yù)測(cè)，多元 Cox模型回歸分析可以校正其它因素的影響，用于某一因素不同水平的比較；并可以在研究對(duì)象的各因素已知時(shí)，預(yù)測(cè)研究對(duì)象在某時(shí)刻的生存概率。 )e xp ()( )e xp ()()0,( )1,(00 ?? ???ththththRHCox模型中參數(shù)意義的解釋 ? 例如，高血壓（ x1）和高血脂（ x2）對(duì)冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率的 Cox模型是： ? 其中， h0(t)表示既沒(méi)有高血壓（ x1=0）也沒(méi)有高血脂（ x2=0）的研究對(duì)象在時(shí)刻 t的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率。當(dāng)只有一個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，其模型的具體形式為： ? hi(t)=h0(t)exp[βxi+γ(xiti)] ? 式中 ti為第 i個(gè)受試者的生存時(shí)間。 是可能與生存時(shí)間有關(guān)的ｍ個(gè)危險(xiǎn)因素所構(gòu)成的向量。 Cox模型 ? 設(shè)是影響生存時(shí)間 t的 k個(gè)危險(xiǎn)因素。如生命現(xiàn)象生存期、疾病潛伏期、藥物試驗(yàn)的生效時(shí)間等。由于很難獲得準(zhǔn)確的生存時(shí)間， 前述目的較難直接實(shí)現(xiàn)。 例題 1－生存率計(jì)算 ? 為了比較不同手術(shù)方法治療腎上腺腫瘤的療效，某研究者隨機(jī)將 43例病人分成兩組，甲組 23例、乙組 20例的生存時(shí)間（月）如下所示： ? 甲組： 1， 3， 5（ 3）， 6（ 3）， 7， 8， 10（ 2）， 14+， 17， 19+， 20+ ， 22+， 26+， 31+， 34， 34+， 44， 59 ? 乙組： 1（ 2）， 2， 3（ 2）， 4（ 3）， 6（ 2）， 8， 9（ 2）， 10， 11， 12， 13， 15， 17， 18 ? 其中有“ +”者是刪失數(shù)據(jù)，表示病人仍生存或失訪，括號(hào)內(nèi)為重復(fù)死亡數(shù)。 非參數(shù)分析方法 SAS程序 ? STRATA語(yǔ)句定義生存率比較的分組變量， TEST語(yǔ)句定義生存率比較的分組變量或協(xié)變量。④ H：對(duì)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)做圖 , 橫、縱坐標(biāo)分別為 t、 H(t)。 ? PLOTS=繪圖類(lèi)型：要求輸出生存分析圖。用壽命表法分析時(shí)，程序會(huì)自動(dòng)給定生存時(shí)間的區(qū)間。] Run。 TEST 分組變量名列 。 非參數(shù)分析方法 SAS程序 ? SAS系統(tǒng)中， LIFETEST過(guò)程提供非參數(shù)分析方法，用乘積極限法和壽命表法估計(jì)生存率和中位生存時(shí)間等；用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn) (Logrank test)、 Wilcoxon檢驗(yàn)和似然比檢驗(yàn)等做分組比較。 參數(shù)模型回歸分析 ? 已知生存時(shí)間服從特定的參數(shù)模型時(shí)，擬合相應(yīng)的參數(shù)模型，更準(zhǔn)確地分析確定變量之間的變化規(guī)律。 半?yún)?shù)模型回歸分析 ? 在特定的假設(shè)之下，建立生存時(shí)間隨多個(gè)危險(xiǎn)因素變化的回歸方程。 非參數(shù)檢驗(yàn) ? 檢驗(yàn)分組變量各水平所對(duì)應(yīng)的生存曲線是否一致，對(duì)生存時(shí)間的分布沒(méi)有要求，并且檢驗(yàn)危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響。 均數(shù)、中位數(shù)和半數(shù)生存期 ? 總之，生存分析主要包括四個(gè)方面的內(nèi)容：①描述生存過(guò)程，即研究生存時(shí)間的分布規(guī)律；②比較生存過(guò)程，即研究?jī)山M或多組生存時(shí)間的分布規(guī)律，并進(jìn)行比較；③分析危險(xiǎn)因素，即研究危險(xiǎn)因素對(duì)生存過(guò)程的影響；④建立數(shù)學(xué)模型，即將生存時(shí)間與相關(guān)危險(xiǎn)因素的依存關(guān)系用一個(gè)數(shù)學(xué)式子表示出來(lái)。 在具體問(wèn)題中，該函數(shù)在ｔ時(shí)刻的取值可用下式來(lái)估計(jì)： ? )()()(Prl i m)(tStfttTttTtobth ????????時(shí)間數(shù)時(shí)間區(qū)間所包含的單位，時(shí)間生存者人數(shù)內(nèi)的死亡人數(shù)，觀察對(duì)象在時(shí)間區(qū)間]t[]t[)()()(ttttttStfth???????均數(shù)、中位數(shù)和半數(shù)生存期 ? 除了上述的生存時(shí)間函數(shù)外，均數(shù)、中位數(shù)、半數(shù)生存期等也反映一組生存時(shí)間平均水平常用的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。 生存函數(shù) ? 生存函數(shù)也稱為生存 概率 或累積生存率，它表示觀察對(duì)象生存時(shí)間 T大于某時(shí)刻 t的 概率 常用 S(t)表示： ? 在具體問(wèn)題中，該函數(shù)在ｔ時(shí)刻的取值可用下式來(lái)估計(jì) ∶ ? S(t)≈ 生存時(shí)間長(zhǎng)于ｔ的觀察對(duì)象人數(shù)／觀察對(duì)象總數(shù) ? 顯然， S(t)是一個(gè)隨時(shí)間增加而下降的函數(shù)，它表示觀察對(duì)象隨訪到 t時(shí)刻的累積生存率。 ? 截尾數(shù)據(jù)的存在是生存數(shù)據(jù)與普通數(shù)據(jù)的根本區(qū)別。區(qū)間截尾數(shù)據(jù)表示觀察對(duì)象至少存活到 t1時(shí)刻且至多存活到t2時(shí)刻。 生存數(shù)據(jù) ? 一般地，截尾數(shù)據(jù)可分為右截尾、左截尾、區(qū)間截尾等不同類(lèi)型。 生存數(shù)據(jù) ? 導(dǎo)致數(shù)據(jù)刪失有很多原因，較常見(jiàn)的為失訪和研究截止。若生存時(shí)間是準(zhǔn)確觀測(cè)到的，則稱為完全數(shù)據(jù)，它提供的關(guān)于生存時(shí)間的信息是完整確切的，也就是說(shuō)它準(zhǔn)確地度量了觀察對(duì)象實(shí)際生存時(shí)間。例如，在臨床研究中，冠心病患者在兩次發(fā)作之間的時(shí)間間隔；在流行病學(xué)研究中，從開(kāi)始接觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時(shí)間；在動(dòng)物研究中，從開(kāi)始給藥到發(fā)生死亡所經(jīng)歷的時(shí)間。 ? 生存分析在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中具有廣泛而重要的應(yīng)用價(jià)值，它對(duì)人群壽命的研究，各種慢性疾病的現(xiàn)場(chǎng)追蹤研究，臨床療效試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)等研究中隨訪資料的處理起著舉足輕重的作用。 生存分析簡(jiǎn)介 ? 在醫(yī)學(xué)研究中，常常用隨訪的方式來(lái)研究事物發(fā)展的規(guī)律。由于這種設(shè)計(jì)符合許多醫(yī)學(xué)試驗(yàn)本身的特點(diǎn)，故在醫(yī)學(xué)科研中應(yīng)用的頻率相當(dāng)高。這類(lèi)測(cè)量資料在醫(yī)學(xué)研究中比較常見(jiàn)。 本章小節(jié) ? 如果試驗(yàn)所涉及的處理因素的個(gè)數(shù) ≥ 2，當(dāng)各因素在試驗(yàn)中所處的地位基本平等，而且因素之間存在 1級(jí) (即 2因素之間 )、 2級(jí) (即3因素之間 )乃至更復(fù)雜的交互作用時(shí)，需選用析因設(shè)計(jì)。這是隨機(jī)排列設(shè)計(jì)中最常用、最基本的設(shè)計(jì)。 本章小節(jié) ? 方差分析的基本思想是根據(jù)研究目的和設(shè)計(jì)類(lèi)型，將總變異中的離均差平方和 SS及其自由度分別分解成相應(yīng)的若干部分，然后求各相應(yīng)部分的變異；再用各部分的變異與組內(nèi)（或誤差）變異進(jìn)行比較，得出統(tǒng)計(jì)量 F值；最后根據(jù) F值的大小確定 P值，作出統(tǒng)計(jì)推斷。 例題（完全隨機(jī)設(shè)計(jì)） ? 為研究某降血糖藥物的有效性及其合用鹽酸二甲雙胍片的有效性，選擇收治 90名 2型糖尿病患者，并采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分為三個(gè)治療組，第一組為該降糖藥組，第二組為鹽酸二甲雙胍片組，第三組為該降糖藥 +鹽酸二甲雙胍片組，每組 30名患者，治療 3個(gè)月，主要有效性指標(biāo)為糖化血紅蛋白。 協(xié)方差分析 ? 由于協(xié)方差分析的過(guò)程包含了對(duì)協(xié)變量影響是否存在及其大小等一系列統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與估計(jì)，它顯然比對(duì)差值進(jìn)行分析等方法有更廣泛的適用范圍，因此除非有明顯證據(jù)說(shuō)明對(duì)差值進(jìn)行分析的生物學(xué)假設(shè)是正確的，一般情況下還是應(yīng)采用協(xié)方差分析的方法。如果這一比值為 1，協(xié)方差分析與對(duì)差值進(jìn)行方差分析是相同的。它既利用了回歸分析的基本方法，又用到了方差分析的基本思想，這就是協(xié)方差分析的基本思想。最后在進(jìn)行方差分析時(shí)，我們才能排除這一隨機(jī)因素的影響，對(duì)另一因素的各水平進(jìn)行比較。它用于比較一個(gè)變量 Y在一個(gè)或幾個(gè)因素不同水平上的差異，但 Y在受這些因素影響的同時(shí)，還受到另一個(gè)變量 X的影響，而且 X變量的取值難以人為控制，不能作為方差分析中的一個(gè)因素處理。如果直接進(jìn)行 方差分析 ，會(huì)因?yàn)榛祀s因素的影響而無(wú)法得出正確結(jié)論。 例題（兩因素多水平） ? 將手術(shù)要求基本相同的 15名患者隨機(jī)分 3組，在手術(shù)過(guò)程中分別采用 A， B， C三種麻醉誘導(dǎo)方法，在 T0（誘導(dǎo)前）、 T1 、 T2 、 T T4 ， 五個(gè)時(shí)相測(cè)量患者的收縮壓。也就是減少了一個(gè)差異來(lái)源。 重復(fù)測(cè)量資料的方差分析 ? 對(duì)重復(fù)測(cè)量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方差分析需考慮兩個(gè)因素的影響，一個(gè)因素是處理分組，可通過(guò)施加干預(yù)和隨機(jī)分組來(lái)實(shí)現(xiàn)；另一個(gè)因素是測(cè)量時(shí)間，由研究者根據(jù)專業(yè)知識(shí)和要求確定。如果試驗(yàn)中共有 K個(gè)試驗(yàn)因素，其中只有 M個(gè)因素與重復(fù)測(cè)量有關(guān)，則稱為具有 M個(gè)重復(fù)測(cè)量的 K因素設(shè)計(jì)。后者是不同處理組合或不同個(gè)體組。前者常見(jiàn)于裂區(qū)設(shè)計(jì)，而后者常見(jiàn)于經(jīng)典試驗(yàn)設(shè)計(jì)即包括前測(cè)，處理一次或幾次后測(cè)的情況。由于同一受試對(duì)象在不同時(shí)點(diǎn)的觀測(cè)值之間往往彼此不獨(dú)立，存在某種程度的相關(guān)，因此不能滿足常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法所要求的獨(dú)立性假定，使得其分析方法有別于一般的統(tǒng)計(jì)分析方法。 重復(fù)測(cè)量資料的方差分析 ? 重復(fù)測(cè)量是指對(duì)同一觀察對(duì)象的同一觀察指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行多次測(cè)量，用于分析觀察指標(biāo)在不同時(shí)間上的變化規(guī)律。 裂區(qū)設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? 裂區(qū)設(shè)計(jì)是析因設(shè)計(jì)的特殊形式 ? 先將受試對(duì)象按某個(gè)處理因素進(jìn)行分組，即為一級(jí)處理因素 ? 在一級(jí)處理因素的不同水平上再按第二個(gè)處理因素進(jìn)行分組，即為二級(jí)處理因素 ? 兩組處理因素有先后順序 ? 常用 ANOVA、 GLM、 MIXED等過(guò)程分析。試在考慮溫度與含氧量對(duì)雌螺產(chǎn)卵有交互作用的情況下安排正交試驗(yàn)。例如作一個(gè)三因素三水平的實(shí)驗(yàn)，按全面實(shí)驗(yàn)要求，須進(jìn)行 33=27種組合的實(shí)驗(yàn)，且尚未考慮每一組合的重復(fù)數(shù)。因此就出現(xiàn)了分式析因設(shè)計(jì)，但是對(duì)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)知識(shí)較少的實(shí)際工作者來(lái)說(shuō)，選擇適當(dāng)?shù)姆质轿鲆蛟O(shè)計(jì)還是比較困難的。試進(jìn)行方差分析。共 9個(gè)處理組。試驗(yàn)結(jié)果為家兔神經(jīng)縫合后的軸突通過(guò)率 (%)（注：測(cè)量指標(biāo)，視為計(jì)量資料。 ? 析因設(shè)計(jì)不僅可考慮每一種處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的主效應(yīng)，還可以對(duì)兩個(gè)或更多個(gè)處理因素的交互作用予以分析。 例題 ? A、 B兩種閃爍液測(cè)定血漿中 3HcGMP的交叉實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 例題 ? 某研究者為了比較甲、乙、丙、丁、戊、己 6種藥物給家兔注射后產(chǎn)生的皮膚皰疹大?。?mm2），采用拉丁方設(shè)計(jì)，選用 6只家兔、并在每只家兔的 6個(gè)不同部位進(jìn)行注射。它的每一行和每一列都是一個(gè)區(qū)組或一次重復(fù)，而每一個(gè)處理在每一行或每一列都只出現(xiàn)一次，因此，它的處理數(shù)、重復(fù)數(shù)、行數(shù)、列數(shù)都相等。 拉丁方設(shè)計(jì)資料的方差分析 ? 將 k個(gè)不同符號(hào)排成 k列，使得每一個(gè)符號(hào)在每一行、每一列都只出現(xiàn)一次的方陣，叫做 k k拉丁方。 隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)資料的方差分析表 變異來(lái)源 離均差平方和 SS 自由度 均方差 MS F 總變異 N1 處理間 k1 區(qū)組間 b1 誤差 例題