【正文】 。最后，重點(diǎn)介紹了 Cox模型、 Cox模型的參數(shù)估計(jì)、 Cox模型的參數(shù)檢驗(yàn)、 Cox模型的意義解釋、 Cox模型的應(yīng)用和 Cox模型的 SAS分析實(shí)例（ PHREG過(guò)程）。進(jìn)行生存分析有四種基本方法：統(tǒng)計(jì)描述、非參數(shù)檢驗(yàn)、半?yún)?shù)模型回歸分析、參數(shù)模型回歸分析。 ? 描述生存時(shí)間分布規(guī)律的函數(shù)統(tǒng)稱(chēng)為生存時(shí)間函數(shù)。在生存分析中將生存時(shí)間定義為從某起始事件起到某終止事件為止所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。 本章小節(jié) ? 生存數(shù)據(jù)，指的是生存時(shí)間以及與生存時(shí)間有關(guān)聯(lián)的一組獨(dú)立變量。這種研究的特點(diǎn)是追蹤研究的現(xiàn)象都要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，統(tǒng)計(jì)學(xué)上將這段時(shí)間稱(chēng)為生存時(shí)間。 116 本章小節(jié) ? 在醫(yī)學(xué)研究中，常常用隨訪(fǎng)的方式來(lái)研究事物發(fā)展的規(guī)律。影響因素包括病人年齡、性別、組織學(xué)類(lèi)型、治療方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)程度，生存時(shí)間 以月計(jì)算。當(dāng)省略所有的選項(xiàng)，并且只有一個(gè)分類(lèi)自變量（分組變量）時(shí)，模型的檢驗(yàn)相當(dāng)于生存曲線(xiàn)的比較。與 BY語(yǔ)句不同，后者是要求按分組變量名列分別估計(jì)模型及參數(shù)。 Cox回歸的 SAS程序 ? STRATA語(yǔ)句：比例風(fēng)險(xiǎn)的假定可能不會(huì)對(duì)所有的層都成立，此時(shí)需要作分層分析。 Cox回歸的 SAS程序 ? SELECTION=method，方法可以選擇以下幾種： FORWARD(或 F)，按照規(guī)定的 P值 SLE從無(wú)到有依次選一個(gè)變量進(jìn)入模型； BACKWARD，按照規(guī)定的 P值 SLS從含有全部變量的模型開(kāi)始，依次剔除一個(gè)變量； STEPWISE，按照 SLE的標(biāo)準(zhǔn)依次選入變量，同時(shí)對(duì)模型中現(xiàn)有的變量按 SLS的標(biāo)準(zhǔn)剔除不顯著的變量； SCORE，采用最優(yōu)子集選擇法。 Cox回歸的 SAS程序 ? EXACT，計(jì)算在比例危險(xiǎn)假定下所有失效事件發(fā)生在具有相同值的刪失時(shí)間或較大值時(shí)間之前的精確條件概率。 Cox回歸的 SAS程序 ? MODEL語(yǔ)句為必需的 ,定義生存時(shí)間和截尾指示變量和說(shuō)明變量： NOPRINT，不打印輸出；NOSUMMARY，不打印輸出事件和截尾數(shù)值；SIMPLE輸出 MODEL語(yǔ)句中每一個(gè)說(shuō)明變量的簡(jiǎn)單的描述統(tǒng)計(jì)量。 ? BY 變量名列 。 ? STRATA 分組變量名列 。 ? PHREG過(guò)程的語(yǔ)法格式如下： ? PROC PRREG DATA= [選項(xiàng) ]。 ? 它與 Logistic回歸分析類(lèi)似，在得到回歸系數(shù)的估計(jì)值后，則可以估計(jì) t時(shí)刻的相對(duì)危險(xiǎn)度：。而流行病學(xué)研究的重要目標(biāo)之一就是分析各種因子與發(fā)病之間的關(guān)系， Cox模型回歸分析模型可以用來(lái)分析各因子對(duì)發(fā)病的影響，使得生存分析更適合于流行病學(xué)研究。 )5 1 0 7 5 x p ()(),( 210 xxthxth ??Cox模型中參數(shù)意義的解釋 ? 由此可以估計(jì)出： ? 有高血壓但沒(méi)有高血脂者（ x1=1， x2=0）相對(duì)于既沒(méi)有高血壓也沒(méi)有高血脂者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率之比為： ? 有高血脂但沒(méi)有高血壓者（ x1=0， x2=1）相對(duì)于既沒(méi)有高血壓也沒(méi)有高血脂者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率之比為： ? 有高血壓又有高血脂者（ x1=1， x2=1）相對(duì)于既沒(méi)有高血壓也沒(méi)有高血脂者發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)率之比為： ? )8 7 5 x p ()e x p ( 1 ??? ?RH) x p ()e x p ( 2 ??? ?RH)5 1 0 7 5 x p ()e x p ( 21 ????? ??RHCox模型的應(yīng)用 ? Cox模型由于以下特點(diǎn)具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值： ? 與參數(shù)法相比，它不需要考慮資料的分布，即任何分布的生存研究資料都可以利用 Cox模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 ? 多余多元 Cox模型，表示其它因素不變的情況下，因素 xi相鄰水平的風(fēng)險(xiǎn)率之比（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率）。 ? 上述各式中的回歸系數(shù)需用最大似然法進(jìn)行估計(jì)，一旦有了危險(xiǎn)率函數(shù)的估計(jì)值，再利用生存時(shí)間函數(shù)之間的相互關(guān)系，可獲得其他生存時(shí)間函數(shù)的估計(jì)值。 Cox模型 ? 然而，當(dāng)資料不滿(mǎn)足上述假設(shè)時(shí)，即有些危險(xiǎn)因素作用的強(qiáng)度是隨時(shí)間而變化的，２個(gè)受試者的危險(xiǎn)率函數(shù)之比 (相對(duì)危險(xiǎn) )隨時(shí)間而改變，就應(yīng)改用時(shí)變協(xié)變量模型，也稱(chēng)為非比例危險(xiǎn)模型。 Cox模型 ? ln[hi(t)/h0(t)]=β1xi1+β2xi2+…+ βmxim ? 此式表明：各危險(xiǎn)因素與回歸系數(shù)的線(xiàn)性組合就是第ｉ名受試者的相對(duì)危險(xiǎn)率函數(shù)的自然對(duì)數(shù)值。其模型的具體形式為： ? hi(t)=h0(t)exp(β1xi1+β2xi2+…+βmxim) ? 式中 hi(t)為第 i名受試者生存到 t時(shí)刻的危險(xiǎn)率函數(shù)， h0(t)是當(dāng)所有危險(xiǎn)因素 (即 xij=0)不存在時(shí)的基礎(chǔ)危險(xiǎn)率函數(shù)， X=(xi1,xi2,…,xim)39。設(shè) hi(t)為第 i名受試者在時(shí)刻 t的風(fēng)險(xiǎn)率，即 t時(shí)刻外后一瞬間的死亡速率。此模型的適用面很寬，在 生存分析 中占有特殊的地位。這種類(lèi)型的資料可以用各種參數(shù)或非參數(shù)方法進(jìn)行分析，但都有一定的局限性。 Cox模型 ? Cox模型是目前生存分析多因素預(yù)后評(píng)價(jià)中較好的統(tǒng)計(jì)分析方法，醫(yī)學(xué)上經(jīng)常遇到“時(shí)間 反應(yīng)”類(lèi)型資料。 1972年 Cox提出了比例危險(xiǎn)模型，簡(jiǎn)稱(chēng)為 Cox模型。 例題 3－ logrank檢驗(yàn) ? 試比較甲、乙兩種手術(shù)方式的生存率有無(wú)差別？ Cox模型 ? 像通常的回歸分析一樣，人們也希望能建立起生存時(shí)間（因變量或反應(yīng)變量）隨危險(xiǎn)因素（自變量或協(xié)變量）變化的回歸方程，以便對(duì)危險(xiǎn)因素的作用大小有一個(gè)全面的了解和掌握、并根據(jù)危險(xiǎn)因素的不同取值對(duì)生存 概率 進(jìn)行預(yù)測(cè)。試計(jì)算甲組的生存率與標(biāo)準(zhǔn)誤。如果它定義的為分組變量，則分組比較生存時(shí)間有無(wú)差別。STRATA語(yǔ)句在這里的作用和 BY語(yǔ)句類(lèi)似，都是要求按分組變量名列進(jìn)行分析，在計(jì)算生存率時(shí)各組分開(kāi)計(jì)算。對(duì)截尾指示變量可以指定發(fā)生失效事件的數(shù)值，默認(rèn)失效事件用 0來(lái)表示，截尾事件用 1來(lái)表示。 非參數(shù)分析方法 SAS程序 ? NOTABLE：指令不輸出生存函數(shù)估計(jì)結(jié)果，只輸出生存時(shí)間的截尾數(shù)據(jù)和完全數(shù)據(jù)的個(gè)數(shù)以及散點(diǎn)圖和檢驗(yàn)結(jié)果。③ LLS：對(duì)LOG（ LOGS(t))做圖，橫、縱坐標(biāo)分別為L(zhǎng)OG(t)、 LOG（ LOGS(t))。可供輸出的圖形有：① S，對(duì)生存函數(shù) S(t)做圖，橫、縱坐標(biāo)分別為 t、 S(t)。 非參數(shù)分析方法 SAS程序 ? WIDTH=寬度：指定用 LT法的生存時(shí)間區(qū)間的寬度。如果人為規(guī)定生存時(shí)間的分組區(qū)間，則需用該選項(xiàng)指定。③INTERVALS=(初值 TO 終值 BY 步長(zhǎng) ) 只能在指定分析方法為壽命表法時(shí)使用。 非參數(shù)分析方法 SAS程序 ? DATA＝數(shù)據(jù)集：規(guī)定 PROC FREQ語(yǔ)句使用的數(shù)據(jù)集； ? METHOD=方法：指定估計(jì)生存率所用的方法；① PL，要求用乘積極限法 (即 KaplamMeier法 )估計(jì)生存率并計(jì)算中位生存時(shí)間等，為缺省方法。 BY 變量名列 。 STRATA 分組變量名列 。 TIME 生存時(shí)間變量 *截尾指示變量（數(shù)字） 。該過(guò)程主要用于估計(jì)生存率及進(jìn)行單因素分析。 ? 生存時(shí)間經(jīng)常服從的分布有指數(shù)分布、 Weibull分布、對(duì)數(shù)正態(tài)分布、對(duì)數(shù) Logistic回歸和 Gamma分布。 ? 用參數(shù)法進(jìn)行生存分析的基本方法是根據(jù)樣本觀(guān)察值來(lái)估計(jì)假定的分布模型中的參數(shù)，獲得生存時(shí)間的概率分布模型。它在表達(dá)形式上與參數(shù)模型相似，但在對(duì)模型中各參數(shù)進(jìn)行估計(jì)時(shí)又不依賴(lài)于特定分布的假設(shè)，所以又稱(chēng)其為半?yún)?shù)模型。 ? 半常數(shù)法不需要對(duì)生存時(shí)間的分布作出假定，但卻可以通過(guò)一個(gè)模型來(lái)分析生存時(shí)間的分布規(guī)律，以及危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響。常用的方法有乘積極限法（ PL法）和壽命表法（ LT法）。 ? 非常數(shù)法可以用來(lái)完成：①估計(jì)生存函數(shù)；②比較兩組或多組生存函數(shù)；③分析危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響。 統(tǒng)計(jì)描述 ? 用描述法估計(jì)生存時(shí)間分布規(guī)律的優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單且對(duì)數(shù)據(jù)的分布無(wú)要求，但它的缺點(diǎn)是①不能比較兩組或多組生存時(shí)間分布函數(shù)的區(qū)別；②不能分析危險(xiǎn)因素對(duì)生存時(shí)間的影響；③不能建立生存時(shí)間與危險(xiǎn)因素之間的數(shù)量依存關(guān)系模型。 生存分析的基本方法 ? 統(tǒng)計(jì)描述 ? 非參數(shù)檢驗(yàn) ? 半?yún)?shù)模型回歸分析 ? 參數(shù)模型回歸分析 統(tǒng)計(jì)描述 ? 包括求生存時(shí)間的分位數(shù)、中數(shù)生存期、平 均數(shù) 、生存函數(shù)的估計(jì)、判斷生存時(shí)間的圖示法，不對(duì)所分析的數(shù)據(jù)作出任何統(tǒng)計(jì)推斷結(jié)論。由于截尾數(shù)據(jù)的存在，半數(shù)生存期的計(jì)算不同于普通的中位數(shù)，它可應(yīng)用生存函數(shù)曲線(xiàn)圖或生存函數(shù)公式，令生存率等于 50%，然后推算生存時(shí)間。由于生存資料多呈正偏態(tài)分布，更適宜選用百分位數(shù)，包括中位數(shù)指標(biāo)。在具體問(wèn)題中，該函數(shù)在ｔ時(shí)刻的取值可用下式來(lái)估計(jì) ∶ ? f(t)≈t 時(shí)刻開(kāi)始的區(qū)間內(nèi) (t， t+△ t)的死亡人數(shù)／ (觀(guān)察總?cè)藬?shù) 區(qū)間寬度 ) ? )()(Prl i m)( tFt ttTtobtf ??? ?????時(shí)間數(shù)時(shí)間區(qū)間所包含的單位，觀(guān)察總?cè)藬?shù)內(nèi)的死亡人數(shù)，觀(guān)察對(duì)象在時(shí)間區(qū)間]t[]t[)(tttttf??????風(fēng)險(xiǎn)函數(shù) ? 它表示已存活到時(shí)刻 t的觀(guān)察對(duì)象在時(shí)刻 t的瞬時(shí)死亡率，又稱(chēng)危險(xiǎn)函數(shù)，常用 h(t)表示： ? 該函數(shù)表示一個(gè)已存活到時(shí)刻 t的觀(guān)察對(duì)象死于 (t,t+△ t)小區(qū)間內(nèi)的 概率 的極限，它實(shí)際上是一個(gè)條件瞬時(shí)死亡率。 )(Pr)( tTobtS ??死亡函數(shù) ? 觀(guān)察對(duì)象的生存時(shí)間 T不大于某時(shí)刻 t的概率稱(chēng)為死亡函數(shù)，又稱(chēng)為死亡 概率 函數(shù)簡(jiǎn)稱(chēng)為死亡 概率 ，它表示一個(gè)體從開(kāi)始觀(guān)察起到時(shí)刻ｔ為止的死亡 概率 ，常用 F(t)表示： ? 顯然， F(t)是一個(gè)隨時(shí)間增加而上升的函數(shù)，它表示觀(guān)察對(duì)象隨訪(fǎng)到 t時(shí)刻的累積死亡率。常用的有生存函數(shù)、死亡函數(shù)、死亡密度函數(shù)和風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。處理截尾數(shù)據(jù)是生存分析的一個(gè)重要特點(diǎn)，本章介紹的生存分析主要處理右截尾數(shù)據(jù)。應(yīng)為拋棄截尾數(shù)據(jù)不僅損失了樣本量，最重要的是在這些截尾數(shù)據(jù)中，特別是右截尾數(shù)據(jù)大部分是生存時(shí)間較長(zhǎng)者的數(shù)據(jù)，損失掉這一部分觀(guān)察對(duì)象的信息，分析結(jié)果一定是片面或不穩(wěn)定的。 生存數(shù)據(jù) ? 對(duì)于截尾數(shù)據(jù)，既不能簡(jiǎn)單地棄之，需要采取一些技術(shù)處理。左截尾數(shù)據(jù)表示觀(guān)察對(duì)象至多存活到時(shí)刻 t，即生存時(shí)間的上界是已知的，但確切的生存時(shí)間是未知的。右截尾數(shù)據(jù)表示觀(guān)察對(duì)象至少存活到時(shí)刻 t，即生存時(shí)間的上界是未知的。為了使數(shù)據(jù)的表達(dá)與計(jì)算在形式上統(tǒng)一起來(lái)，本章一律用負(fù)數(shù)表示刪失數(shù)據(jù)，因生存時(shí)間不可能為負(fù)值，故不會(huì)產(chǎn)生混淆。由隨機(jī)因素引起的，稱(chēng)為隨機(jī)刪失；若事先就定了截止日期，則稱(chēng)為定時(shí)刪失；若事先就定了觀(guān)察完多少例就截止研究，則稱(chēng)為定數(shù)刪失。它提供的關(guān)于生存時(shí)間的信息是不完整不確切的，也就是說(shuō)它沒(méi)有準(zhǔn)確地度量觀(guān)察對(duì)象實(shí)際生存的時(shí)間。但是生存資料的一個(gè)明顯特點(diǎn)是：所收