【導(dǎo)讀】正在積極上升的OTC市場無疑是極富討論的話題。為此，2020年最后一次全國大型藥交會主。論壇的主題被聚焦到了OTC，并被賦予了“國際”涵義，成為了本屆藥交會的一大亮點(diǎn)。訊總經(jīng)理范群、NCH國際咨詢公司總裁兼首席執(zhí)行官NicholasHall、諾華OTC亞太地區(qū)總裁Chris. Snook等，因而受到了較高的關(guān)注。產(chǎn)品可以報銷的政策后，只有11個品種保持了增長的勢頭，去年整體市場下滑了%。全球OTC市場回暖主要是由以中國板塊為領(lǐng)導(dǎo)的國際新興市場“推波助瀾”的結(jié)果。本，成為僅次于美國之后的全球第二大OTC市場，而到本世紀(jì)中葉左右，將成為全球第一大市場。度要大得多，而中國市場銷售額已經(jīng)逼迫日本市場。市場份額還是為中國本土醫(yī)藥公司所有。OTC未來的重點(diǎn)領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)會出現(xiàn)在慢性疾病的治療上，也包括疼痛、流行感冒、婦女健康、他表示，一個成熟的OTC品牌藥品無法繞開新的技術(shù)，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)更安全，消費(fèi)者更易于接受，鐘內(nèi)把OTC產(chǎn)品說清楚并且讓觀眾記下來，那是件不容易的事。

　　

【正文】 多的新藥也將會陸續(xù)登場亮相。 A．標(biāo)準(zhǔn)治療方案無法阻止疾病進(jìn)程 自從來源于卟啉的第二代光敏劑維替泊芬（維速達(dá)爾， QLT/諾華）于 2020 年在美國上市以來，光動力療法（ PDT）已經(jīng)被公認(rèn)為濕性 AMD 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。不 過，正如人們所知，目前的PDT 還只是一種姑息性治療手段，它只能暫時性地對眼內(nèi)已經(jīng)存在的易滲漏血管加以穩(wěn)定，而無法阻止新的異常血管的生成，也就是說， PDT 并不能最終解決濕性 AMD患者眼內(nèi)異常血管滲漏問題，也無法阻止疾病的進(jìn)程。 不過盡管如此，臨床醫(yī)生還是認(rèn)為 PDT是濕性 AMD的一種重要治療手段，它有望與今后面世的其他新型藥物合并應(yīng)用，共同發(fā)揮作用。 B． VEGF為潛在治療靶標(biāo) 眼內(nèi)異常血管增生是濕性 AMD發(fā)生和發(fā)展的主要原因之一，阻斷異常血管增生是濕性 AMD的治療基礎(chǔ)，它有可能減緩甚至阻止疾病的進(jìn)程。血管內(nèi)皮 生長因子（ VEGF）是一種分泌性蛋白質(zhì)，它可誘發(fā)血管生成，增加血管滲透性，引發(fā)炎癥，而這些因素又與濕性 AMD的發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)。因此，一直以來，科學(xué)家們在開發(fā)濕性 AMD治療藥物時，都將 VEGF當(dāng)作潛在的治療靶標(biāo)。 去年 FDA正式批準(zhǔn)選擇性 VEGF拮抗劑哌格太尼（ Pegaptanib，商品名為 Macugen， Eyetech Pharmaceuticals/輝瑞）用于治療濕性 AMD。哌格太尼是一種適配子（ aptamer），具有特殊的三維構(gòu)象，可與細(xì)胞外的 VEGF相結(jié)合。據(jù) Eyetech 公司介紹，哌格太尼上市 后的銷售情況令人振奮，其 2020年銷售額預(yù)計將達(dá)到 ～ 。 不過，有專家認(rèn)為，盡管哌格太尼目前的銷售勢頭良好，但隨著另一種抗 VEGF 藥物蘭尼單抗（ ranibizumab，商品名為 Lucentis，基因泰克 /諾華）的上市，其銷售額必然會顯著下跌。蘭尼單抗是一種正在開發(fā)的用于治療濕性 AMD 的抗 VEGF 抗體片段，它可單藥治療，又可與 PDT 合用。雖然在臨床試驗(yàn)中，哌格太尼的臨床數(shù)據(jù)要明顯優(yōu)于安慰劑，但絕大多數(shù)經(jīng)哌格太尼治療的患者的視力仍然呈下降趨勢。與之相反，今年 7月美國視網(wǎng)膜專家學(xué)會（ ASRS） 年會上公布的蘭尼單抗Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ MARINA 研究）顯示，經(jīng)治療劑量蘭尼單抗治療后，有 25%～ 35%的患者視力出現(xiàn)明顯改善。因此，行業(yè)人士認(rèn)為，一旦蘭尼單抗如期于 2020 年下半年獲準(zhǔn)上市，它將很快成為濕性 AMD的一線治療藥物。與此同時，蘭尼單抗在臨床試驗(yàn)中取得的高達(dá) 95%的總有效率及其極好的安全性，也許會在其他在研同類產(chǎn)品面前設(shè)置一道難以逾越的障礙。 C． RNAi類藥物三年后有望面世 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制相關(guān)蛋白因子的生成也許可以更為有效地阻斷眼內(nèi)異常血管的增生，為此，一些制藥公司開始致力于開發(fā)基于 RNA 干擾（ RNAi）技術(shù)的新型治療藥物。 RNAi技術(shù)能夠通過激活內(nèi)源性機(jī)制，促使細(xì)胞內(nèi)特定蛋白質(zhì)的信使 RNA（ mRNA）前體降解，從而達(dá)到阻斷該蛋白質(zhì)生物合成的目的。 Acuity 制藥公司、 Alnylam制藥公司、 Sirna公司和 Atugen AG公司（最近被 Srpharma 公司收購）都是這一研究領(lǐng)域的有力競爭者。其中， Acuity制藥公司研 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費(fèi)資源共享 ) 第 16 頁 共 39 頁 制的 Cand5（作用于 VEGF 的 mRNA）已經(jīng)于 2020 年 10 月獲準(zhǔn)開展人體臨床試驗(yàn)，從而成為首個進(jìn)入臨床研究階段、用于治療濕性 AMD 的 RNAi 類藥物。 Sirna 公司則 緊隨其后，該公司研制的Sirna027（作用于 VEGF受體的 mRNA）也于 2020年 11月啟動了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。到目前為止，上述兩種藥物在臨床試驗(yàn)中都表現(xiàn)出一定的安全性，患者耐受良好。 盡管現(xiàn)在就評價 RNAi 類藥物的療效還為時過早，但根據(jù) Sirna 公司在今年 5 月公布的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)來看，經(jīng) Sirna027治療的患者視力已經(jīng)表現(xiàn)出有所改善的趨勢。上述試驗(yàn)結(jié)果無疑令人鼓舞，因?yàn)樗鼈儾坏C實(shí) AMD 患者可以因此而得益，而且它們還提供了 RNAi 類藥物可以有效應(yīng)用于人體的初步證據(jù)。不過， RNAi類藥物的治療效果 能否達(dá)到甚至超過傳統(tǒng)治療藥物還有待作進(jìn)一步的觀察。 RNAi類藥物的研發(fā)廠商希望，他們開發(fā)的新藥至少在給藥次數(shù)上應(yīng)該會少于現(xiàn)有治療藥物。目前，哌格太尼、蘭尼單抗以及正在研發(fā)的 RNAi 類藥物都是通過玻璃體內(nèi)注射方式給藥，這給患者帶來了很大的不便和安全隱患。如果能夠減少給藥次數(shù)，那么無疑會符合患者的利益，同時也有助于提高患者的依從性。如果臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利， RNAi類藥物預(yù)計將在2020～ 2020年左右面世。 D．未來展望 隨著新型濕性 AMD治療藥物的陸續(xù)上市，該市場的規(guī)模預(yù)計會明顯擴(kuò)大。不過，與此同時，產(chǎn)品面臨的 競爭無疑也會大大增加，從而給那些研發(fā)品種尚處于早期開發(fā)階段的制藥公司帶來明顯的壓力。當(dāng)蘭尼單抗等可有效治療濕性 AMD的新藥上市之后，其他在研品種還能否在臨床試驗(yàn)中設(shè)置安慰劑對照組將成為疑問。 從倫理學(xué)角度來看，研究者也許可以嘗試采取以下幾種變通措施，比如，招募那些不愿意接受標(biāo)準(zhǔn)治療藥物或者標(biāo)準(zhǔn)治療藥物治療無效的患者來參與只設(shè)置單一治療組的臨床試驗(yàn)，以及開發(fā)復(fù)方藥物或者通過合并用藥來追求最佳療效等等。不過，不管采取哪種措施，這些新藥臨床試驗(yàn)的規(guī)模和復(fù)雜性都將會大大增加，延長臨床試驗(yàn)的時間，并增加開發(fā)成本，從而 使得部分專門從事新藥（如 RNAi類藥物）開發(fā)的生物技術(shù)公司有可能面臨困境。 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費(fèi)資源共享 ) 第 17 頁 共 39 頁 （ 4）抗血栓藥市場格局或變 血栓類疾病患者人數(shù)龐大，以華法林（ Warfarin）為代表的老一代治療藥物又存在著各種難以克服的缺陷，這些都給抗血栓藥物市場預(yù)留下了誘人的商機(jī) —— 目前，在全球 7大醫(yī)藥市場上，患有血栓類疾病的人數(shù)令人吃驚：每年大約有 160萬人出現(xiàn)心臟病發(fā)作， 150 萬人遭受中風(fēng)的折磨。根據(jù)一項(xiàng)最新的研究結(jié)果，目前全球有大約 850萬人患有慢性心房纖維顫動（ AF），而且高達(dá) 7%的 AF 病人每隔一年就會有一次中風(fēng)發(fā)作。 AF 是一 種最常見的心律失常，它可以使中風(fēng)的危險性增加大約 5倍。 然而，在適合使用抗血栓藥物華法林（ Warfarin）進(jìn)行治療的患者中，實(shí)際上只有 35%在使用華法林，盡管這一藥物的有效性存在著令人信服的證據(jù)。這一現(xiàn)狀顯示著抗血栓藥物市場所蘊(yùn)藏的巨大潛力。 A．難以打破的壁壘 為了保護(hù)由老品牌帶來的滾滾財源，在抗血栓藥物市場處于領(lǐng)先地位的制藥公司正在迅速擴(kuò)大藥物的適應(yīng)癥范圍，并開展劑量最佳化研究。 抗血栓藥物能防止血栓形成，有可能使用抗血栓藥物進(jìn)行治療的患者人數(shù)相當(dāng)龐大，原因在于這類藥物涵蓋的治療范圍很廣，其中包括深度 靜脈血栓癥、肺栓塞、心臟病發(fā)作及缺血性中風(fēng)等疾病。 然而，這些疾病之間既存在一定的關(guān)聯(lián)，又有較大區(qū)別，因此也就不存在一種可以完全治療 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費(fèi)資源共享 ) 第 18 頁 共 39 頁 所有此類疾病的抗血栓藥物。 由于病人的數(shù)量眾多，以及治療的長期性，這一領(lǐng)域里的重磅炸彈級藥物顯示出了廣闊的市場前景，幾乎所有大型制藥公司都對該領(lǐng)域垂涎欲滴。 然而，要打入由某些大型制藥公司把持的抗血栓藥物市場絕非易事。為了保護(hù)由老品牌帶來的滾滾財源，在抗血栓藥物市場處于領(lǐng)先地位的制藥公司正在迅速擴(kuò)大藥物的適應(yīng)癥范圍，并開展劑量最佳化研究。這兩種管理策略有可能使新穎抗血栓藥物進(jìn)入 市場的前景復(fù)雜化。新藥物會改變原有的競爭格局，進(jìn)而對現(xiàn)有藥物構(gòu)成威脅，使抗血栓藥物市場的競爭加劇。 B．三足鼎立 在研發(fā)出的抗血栓藥物中，似乎只有血小板抑制劑和抗凝血藥物才可能出現(xiàn)重磅炸彈式藥物，而新穎血栓溶解劑則不大可能實(shí)現(xiàn)較高的銷售額。 抗血栓藥物主要包括三大類：抗凝血藥物、血小板抑制劑和血栓溶解劑。市場調(diào)研機(jī)構(gòu)Datamonitor 公司預(yù)測，到 2020年，全球新穎抗血栓藥物創(chuàng)造的市場總價值將達(dá)到 100億美元左右，其中新穎口服抗凝血藥物將貢獻(xiàn) 70%以上的份額。 而在研發(fā)出的抗血栓藥物中，似乎只有血小板抑 制劑和抗凝血藥物才可能出現(xiàn)重磅炸彈式藥物，而新穎血栓溶解劑則不大可能實(shí)現(xiàn)較高的銷售額。正在開發(fā)中的血栓溶解劑之所以商業(yè)前景不大，主要是因?yàn)椋菏袌錾弦呀?jīng)存在實(shí)力雄厚的競爭者；心血管手術(shù)的增加導(dǎo)致血栓溶解劑市場呈總體下降態(tài)勢。 目前，由百時美施貴寶公司銷售的華法林和由賽諾菲安萬特公司銷售的氯吡格雷是兩種最暢銷的抗血栓藥物。 —— 華法林地位不保 任何新穎口服抗凝血藥物如果能夠彌補(bǔ)華法林所存在的缺陷，就能占領(lǐng)市場。 作為一種口服抗凝血藥物，華法林由杜邦公司于上世紀(jì) 40年代以 Coumadin 的名稱在美國市場推出，現(xiàn)在 則由百時美施貴寶公司銷售。華法林在幾十年前就已經(jīng)失去專利保護(hù)，它也是目前抗血栓藥物市場上最便宜的藥物之一，每片售價還不到 50美分。 然而，要掌握服用華法林的正確劑量卻是一件相當(dāng)困難的事。由于藥物與藥物之間、藥物與食物之間的相互作用，服用華法林的患者需要像門診病人那樣每周接受檢查。而在使用華法林進(jìn)行初始治療和維持治療時，如果醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)不足，那么不適當(dāng)?shù)姆脛┝繒Σ∪藥砣松砦ｋU。因?yàn)榉萌A法林的劑量不當(dāng)，可能造成抗凝治療過度（這會增加出血或內(nèi)出血的危險性）或抗凝治療不夠（這會增加血栓形成或血液凝結(jié)的危險性， 需要延長使用抗凝血藥物）。為了避免服藥不足或服藥過量，醫(yī)生們一般不愿給老年人開口服抗凝血藥物。但是，老年人發(fā)生中風(fēng)的危險性最大，如果讓他們使用預(yù)防性抗凝血藥物，他們就有可能從中獲得最大的治療好處。 雖然服用劑量難以掌握，但華法林及其衍生藥物仍然是口服抗凝血藥物療法的中流砥柱，患者通過此藥預(yù)防與中風(fēng)、心肌梗塞（心臟病發(fā)作）和 AF 有關(guān)的血栓性栓塞事件的發(fā)生。盡管其價格低廉，并且存在難以克服的缺點(diǎn)，華法林及其衍生藥物仍然在 2020 年創(chuàng)造了 7 億美元的市場價值。 同時，由于看到了此類藥物所蘊(yùn)藏的回報前景，相關(guān)領(lǐng)域的制 藥公司都將取代華法林視為一件主要工作。任何新穎口服抗凝血藥物如果能夠彌補(bǔ)華法林所存在的缺陷，就能占領(lǐng)市場。醫(yī)生們也正期盼著同類新藥物的推出。此外，由于抗血栓藥物市場存在著尚未得到滿足的巨大需求，新藥物也將會在價格上比其他藥物更具優(yōu)勢。 在阿斯利康公司開發(fā)的抗凝血藥物希美加群（ Exanta）未能獲得美國食品藥品管理局（ FDA）的批準(zhǔn)后，勃林格殷格翰公司開發(fā)的 BIBR1048 和德國拜耳開發(fā)的 BAY597939 也就有機(jī)會脫穎而出，吸引那些正在使用華法林進(jìn)行治療的患者，并且通過爭取那些目前尚未接受治療的病人，做 大市場。 最近公布的Ⅱ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)充分顯示， BAY597939極有可能滿足市場對藥品安全性和效力的要 中國最大的管 理 資料下載中心 (收集 \整理 . 大量免費(fèi)資源共享 ) 第 19 頁 共 39 頁 求，成為華法林的潛在替代藥物。據(jù)預(yù)測，到 2020年，該藥物的銷售額可望達(dá)到 49億美元。 —— 氯吡格雷艱難抗?fàn)? 至少有一種藥物可能危及到氯吡格雷的霸主地位，那就是由禮來公司和 Sankyo 公司開發(fā)的Prasugrel。 目前在血小板抑制劑市場上，由百時美施貴寶公司和賽諾菲安萬特公司聯(lián)合銷售的氯吡格雷無可爭議地成為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。 2020年，該藥物的全球銷售額達(dá)到 45億美元。然而，氯吡格雷存在著一個較大的弱點(diǎn)，那就是 它的治療效力較低，這也為后來者介入這一市場打開了通道。 Datamonitor 公司指出，至少有一種藥物可能危及到氯吡格雷的霸主地位，那就是由禮來公司和 SanKyo 公司開發(fā)的 Prasugrel。據(jù)預(yù)測，到 2020年， Prasugrel的銷售額可望達(dá)到 15億美元。 Prasugrel 具備重磅炸彈級藥物的潛力，由于它抑制血小板聚集的能力更強(qiáng)、更有效，它將從氯吡格雷那里奪走一部分市場份額。 C．市場期盼藥物“新星” 制藥公司目前在這一領(lǐng)域投入的研發(fā)費(fèi)用也相當(dāng)可觀，這將會大大增加新藥和改進(jìn)藥物盡快上市的幾率。 雖然在抗 血栓藥物市場上，目前已有足夠的治療藥物，但它們都各自存在著較大的缺點(diǎn)。比如，氯吡格雷缺乏治療效力，安全服用華法林又還要考慮劑量問題等。這些問