【導讀】它不是給任何人創(chuàng)造和賦予了權(quán)利，也不是要與。如果有其他途徑能滿足實施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進行改變。這份文件試圖為在質(zhì)量管理的合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)APIs的GMP提供相關指導。去保證生產(chǎn)出來的APIs能滿足對它提出的質(zhì)量和純度的標準。在這份指導中，“生產(chǎn)”這個詞可以定義為包含所有APIs原料的購入，生產(chǎn)，包裝，重包裝，這份指導作為一個整體沒有包含從事生產(chǎn)的人員的安全條款，也沒有與環(huán)保相關的條款。些方面的控制是生產(chǎn)者固有的責任，也由國家法律來約束。制度的機構(gòu)在市場/生產(chǎn)授權(quán)或者藥物申請下建立與APIs有關的特定的登記/檔案管理需求。在世界這個范圍內(nèi)，原料像APIs一樣根據(jù)法律的分類也有所不同。專門的APIs細胞培養(yǎng)/發(fā)酵法生產(chǎn)在XVIII中詳細描述。一個公司應該指出和列出API開始生產(chǎn)的點的基本原理。質(zhì)量部門應該復審并改進所有與質(zhì)量相關的文件。發(fā)放或拒收生產(chǎn)公司控制以外的中間體的使用

　　

【正文】 先前研究的 數(shù)據(jù)顯示 API預期能穩(wěn)定保存至少兩年，可以用少于三個的批次。 之后，至少每年一個生產(chǎn)的 API（除非那年沒有生產(chǎn)）批次應加入到穩(wěn)定性監(jiān)控程序中，并至少每年進行測試確定其穩(wěn)定性。 對于 短貯存期 的 APIs，要更經(jīng)常的進行測試。例如，對于那些只有一年或更短 貯存期 的生物技術(shù) /生物學的和其他 APIs，要得到其穩(wěn)定性樣品并在前三個月每個月進行測試，之后每三個月進行一次測試。當數(shù)據(jù)存在并確定 API的穩(wěn)定性沒有降低，可以考慮延長檢測間隔（如 9個月測定一次）。 適當?shù)脑挘€(wěn)定性貯存條件應與 ICH指導在穩(wěn)定性方面的規(guī)定相一致。 F．再測試的期限 () 當一種中間體要轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)者的物料管理系統(tǒng)之外，并已指定了重測試期限，則需要 支持的 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 24 頁 共 41 頁 信息 （如發(fā)行的數(shù)據(jù)、測試結(jié)果）。 一個 API的重測試期限應建立在從穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)評估上。通常是用重測試日期，而不是終了日期。 如果（ 1）指導批次使用了模擬用于商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終進程的生產(chǎn)和規(guī)程的方法；（ 2） API的質(zhì)量表現(xiàn)了商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的物料，則初步的 API重測試期限可以建立在批次的指導規(guī)模上。 一個典型的樣品是被用于進行重測試目的的。 G． 儲備 /保持樣品 () 儲備樣品的包 裝和保管是用來進行 API批次質(zhì)量的潛在將來評估的，而不是用來進行將來穩(wěn)定性測試的。 每一個 API批次進行過適當檢測的儲備樣品應在該批指派給生產(chǎn)者期限之后的一年都保存，或分發(fā)該批次之后的三年，甚至更長。對于有重測試日期的 APIs，相同的儲備樣品應在該批次完全分發(fā)給生產(chǎn)者之后保留三年。 儲備樣品應貯存在相同的包裝系統(tǒng)中，該系統(tǒng)是 API或某一與銷售產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)相等或保護的比其更好的產(chǎn)品貯存的系統(tǒng)。足夠數(shù)量的要保存至少兩個完整的概略分析，或若沒有藥典的單獨圖表，則要兩個完整的規(guī)范分析。 XII．驗證（ 12） A．驗證政策（ ） 公司的所有政策、目的和驗證途徑，包括生產(chǎn)進程、清潔規(guī)程、分析手段、內(nèi)部程序控制測試規(guī)程、計算機管理系統(tǒng)的驗證和人員設計、復審、批準和每個驗證階段的文件記錄都應記錄下來。 重要的參數(shù) /特性都應在發(fā)展階段或從歷史數(shù)據(jù)進行正常的驗證，再生產(chǎn)操作需要的范圍要進行定義。它包括： ? 在重要的產(chǎn)品特性方面定義 API ? 影響 API重要質(zhì)量特性的驗證進程參數(shù) ? 確定預期用于生產(chǎn)路線和進程控制的每個重要進程參數(shù)的范圍 驗證也要延伸到那些對于 API的質(zhì)量和純度很重要的確定的操作中。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 25 頁 共 41 頁 B．驗證提供文件（ ） 建立書面的驗證草案來指定如何對一個將要使用的特別的進程進行驗證。草案要經(jīng)由質(zhì)量部門和其他指定部門進行復審和改進。 驗證草案應指定重要的進程步驟和標準及實施的驗證類型（如：回顧的、預期的、協(xié)助的），和正在進行的進程的數(shù)量。 驗證報告與驗證草案的前后對照準備好，總結(jié)得到的結(jié)果，評論所有的背離，總結(jié)出適當?shù)慕Y(jié)論，包括提出對 正確不足之處 進行改進。 任何與驗證草案的不同應有合適的理由記錄。 C．資格認證（ ） 在驗證活動的開始進程之前，要完成主要設備和副系統(tǒng)的資格認證。資格認證通常包括以下活動 ，單獨或結(jié)合使用： ? 設計認證（ DQ）：對設備、儀器或系統(tǒng)提出的設計的文件確認其是適合于它的用途的。 ? 安裝認證（ IQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了，按照改進的設計進行文件確認，確保其按照生產(chǎn)廠家的建議進行安裝。 ? 運行認證（ OQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了的進行文件確認，在預期的操作范圍內(nèi)操作。 ? 性能認證（ PQ）：對儀器或副系統(tǒng)，相互連接進行文件確認，可以有效的和可再生產(chǎn)的建立在改進的進程方法和規(guī)范上進行操作。 D．進程驗證的途徑（ ） 進程驗證（ PV）是進程在建立參數(shù)的范圍內(nèi)操作的文件證明， 它可以有效的可再生的進行中間體或 API的生產(chǎn)，來滿足預先確定的規(guī)范和質(zhì)量特性。 驗證有三個方法。預期驗證是首選方法，但在有些情況下其他方法也可以使用。在這兒討論這些方法及其可行性。 預期驗證對于所有的 API進程都可以使用，如 。 API進程的預期驗證應在最后生產(chǎn)的藥物出售前完成。 協(xié)助驗證可以在當復制產(chǎn)品操作的數(shù)據(jù)不可用時進行，因為只有有限數(shù)量的 API批次生產(chǎn)時，API 批次生產(chǎn)頻率不定期，或 API批次由經(jīng)過修改的驗證進程生產(chǎn)。在協(xié)助驗證完成之前，批次 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 26 頁 共 41 頁 可以在對 API批次監(jiān)控和測試的基礎上發(fā)行并用于商 業(yè)銷售的最后藥物產(chǎn)品。 有一個例外可以進行回顧驗證，由于原料、儀器、系統(tǒng)、設備或生產(chǎn)進程的改變，在 API質(zhì)量沒有明顯變化時使用較好建立的進程。這種驗證方法可以用于： 1. 主要的質(zhì)量特性和重要進程參數(shù)被鑒證過 2. 適當?shù)膬?nèi)部進程標準和控制已建立 3. 沒有重要的進程 /產(chǎn)品的失誤是歸因于操作員失誤或與儀器適用性有關的儀器錯誤以外的原因 4. 對存在的 API建立了雜質(zhì)概述 選擇進行回顧驗證的批次應該在復審階段所有生產(chǎn)的批次、包括任何沒有達到規(guī)范的批次中具有代表性，在數(shù)量上有效的進行進程一致性的證明。保留的樣品可以進行測試得到進程回顧 驗證的數(shù)據(jù)。 E．進程驗證計劃（ ） 驗證進程數(shù)量的運行應依靠進程的復雜性或正在考慮的進程規(guī)模的改變。對于預期和協(xié)助驗證，三個聯(lián)貫成功的生產(chǎn)批次應用作指導，但是也會有運行的額外進程 被證明與進程（如：復雜的 API進程或延伸完成時間的 API 進程） 一致的情況。對于回顧驗證， 10 到 30 個聯(lián)貫批次的主要數(shù)據(jù)應檢查其指定進程的一致性，但如果經(jīng)證明，則可以檢驗較少的批次。 重要的進程參數(shù)應在進程驗證的研究中進行控制和監(jiān)督。與質(zhì)量無關的進程參數(shù)，如最小能源消耗或儀器使用的不同控制，不需要包含在進程驗證中。 進程 驗證應確定每種 API的雜質(zhì)概述都在指定的范圍內(nèi)。雜質(zhì)概述應與歷史數(shù)據(jù)相當或比它更好， 在可用時，以及進程發(fā)展或用于重要臨床和毒理學研究批次的概述確定 。 F．驗證實施系統(tǒng)的階段重審（ ） 系統(tǒng)和進程應進行階段性評估來證明其在操作中仍然可行。對系統(tǒng)或進程沒有做出重大改變時，及質(zhì)量復審確定系統(tǒng)或進程一致的與生產(chǎn)的原料滿足規(guī)范，就沒有必要進行再驗證了。 G．清潔驗證（ ） 清潔規(guī)程應進行驗證?？偟膩碚f，清潔驗證應在污染或有物料殘余影響 API質(zhì)量的風險時 指定情況或進程步驟。例如，在早期的生產(chǎn)中， 殘留物已由接下來的純化步驟除去，也許就不需要 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 27 頁 共 41 頁 進行儀器清潔規(guī)程的驗證。 清潔規(guī)程的驗證應反映真實的儀器使用類型。如果不同的 APIs 或中間體在同一臺機器上生產(chǎn)，且該儀器用相同的規(guī)程進行清潔，一個典型的中間體或 API可以選擇來進行清潔驗證。該選擇要建立在清潔的解決和難易程度的基礎上，剩余物的計算限制建立在潛在性、毒性和穩(wěn)定性上。 清潔驗證草案應描述被清潔的儀器、規(guī)程、物料、清潔水平監(jiān)控和控制參數(shù)及分析方法。該草案應顯示得到樣品的類型和它們是如何收集和標記的。 樣品應包括刷水、殘渣或可選的方法（如直接提取），適當?shù)?話，檢測不溶和可溶的殘留物。當產(chǎn)品表面由于儀器的設計和進程限制（如：軟管內(nèi)表面、傳輸管道、小批或處理有毒物料的反應器，小而復雜的儀器如 micronizers 和 microfluidizers）不容易接近時 ,吸取取樣則不可行。 應使用經(jīng)驗證的對檢測殘余物或污染物敏感的分析方法。 對每種分析方法的檢測極限應有較高的敏感度來檢測建立殘留物或污染物的級別可得到的恢復級別的方法應建立 。殘留物極限應可行、可得、可證實，并建立在最有害的殘留物基礎上。極限應建立在 API或其最有害的成分 最少已知 的藥理、毒理或生理活動上。 儀器的 清潔 /消毒研究應主要針對微生物和內(nèi)毒素污染物中對于有需要減少 API 微生物總量或內(nèi)毒素，或其他有關污染物（如用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的未消毒的 APIs）的進程。 清潔規(guī)程應在驗證后在適當?shù)拈g隔期受到監(jiān)控，來保證在路線生產(chǎn)中使用時那些規(guī)程有效。儀器的清潔可以被可行的分析測試和肉眼檢測監(jiān)控，肉眼檢測能允許集中在小區(qū)域的總的污染物的檢測，否則用取樣或分析來進行沒有發(fā)現(xiàn)的檢查。 H． 分析手段的驗證（ ） 分析方法應被驗證除非所使用的方法包含在有關藥典或其他公認的標準文獻中，所有使用的測試方法應在使用和記錄的真實條件下驗證 。 驗證一個方法應包括包含在 ICH指導的分析方法驗證中的對特征的考慮，進行的分析驗證級別應反映出分析的目的和 API產(chǎn)品進程的階段。 適當?shù)姆治鰞x器資格認證應在分析方法的主要驗證之前考慮。 完整的記錄應保存在驗證的分析方法的任何修飾下，這樣的記錄應包括修飾的原因和適當?shù)臄?shù)據(jù)來驗證修飾生產(chǎn)結(jié)果，該結(jié)果要與建立的方法同樣精確和可信。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 28 頁 共 41 頁 XIII．改變控制（ 13） 控制系統(tǒng)一個正式的改變應建立來評估會影響產(chǎn)品和中間體或 API控制的所有改變。 書面規(guī)程應提供鑒別書、文件、適當?shù)膹蛯徍驮?、?guī)范、分析方法、設備、支持系 統(tǒng)、儀器（包括電腦硬件）、進程步驟、標簽和包裝材料及電腦軟件的批準。 GMP 有關的改變的任何建議應進行草擬、復審，并由適當?shù)慕M織部門改進，及由質(zhì)量部門復審和改進。 所提改變的潛在對中間體或 API的影響應進行評估。一個規(guī)程的分類可以幫助決定測試的級別、驗證和所需文件來使驗證程序的改變正當，改變可以依靠改變的性質(zhì)和范圍及這些改變對于進程的作用來分類（如主要和次要）?？茖W的判定能決定哪些額外的測試和驗證研究對于使驗證進程正當合適。 當改進的工具改變時，應采取措施來確保所有被改變所影響的文件都進行修訂了。 當改變實 施后，對改變下的第一個批次的生產(chǎn)和檢測應進行評估。 對重要改變的潛在影響到建立的重測試或期限應進行評估，需要的話，修飾的進程生產(chǎn)的中間體或 API樣品應放在加速的穩(wěn)定性程序或加入穩(wěn)定性監(jiān)控程序。 目前劑型的生產(chǎn)者應注意建立的生產(chǎn)的改變，及能影響 API質(zhì)量的進程控制規(guī)程。 XIV．原料的拒收和再利用（ 14） A．拒收（ ） 沒有達到規(guī)范的中間體和 APIs應進行檢驗并隔離。這些中間體或 APIs可進行如下再加工或重操作，最后的拒收物料的應被記錄。 B．再加工（ ） 引入一個中間體或 API，包 括與標準或規(guī)范不一致的，用重復結(jié)晶步驟或其他適當?shù)奈锢砘蚧瘜W操作步驟（如蒸餾、過濾、色譜、粉碎），其是生產(chǎn)進程的一部分，用該方法重新進行再加工，是可以接受的。然而，如果這樣的再加工用于大部分的批次，這樣的再加工應包含在作為標準生產(chǎn)進程的一部分中。 內(nèi)部進程控制測試之后的進程步驟的連續(xù)性顯示出步驟的不完整，作為正常進程的一部分，但這不是再加工。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 29 頁 共 41 頁 把沒有反應的物料重新引入進程，再一次進行化