【導(dǎo)讀】它不是給任何人創(chuàng)造和賦予了權(quán)利，也不是要與。如果有其他途徑能滿足實(shí)施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進(jìn)行改變。這份文件試圖為在質(zhì)量管理的合適的系統(tǒng)下生產(chǎn)APIs的GMP提供相關(guān)指導(dǎo)。去保證生產(chǎn)出來的APIs能滿足對它提出的質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)。在這份指導(dǎo)中，“生產(chǎn)”這個(gè)詞可以定義為包含所有APIs原料的購入，生產(chǎn)，包裝，重包裝，這份指導(dǎo)作為一個(gè)整體沒有包含從事生產(chǎn)的人員的安全條款，也沒有與環(huán)保相關(guān)的條款。些方面的控制是生產(chǎn)者固有的責(zé)任，也由國家法律來約束。制度的機(jī)構(gòu)在市場/生產(chǎn)授權(quán)或者藥物申請下建立與APIs有關(guān)的特定的登記/檔案管理需求。在世界這個(gè)范圍內(nèi)，原料像APIs一樣根據(jù)法律的分類也有所不同。專門的APIs細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵法生產(chǎn)在XVIII中詳細(xì)描述。一個(gè)公司應(yīng)該指出和列出API開始生產(chǎn)的點(diǎn)的基本原理。質(zhì)量部門應(yīng)該復(fù)審并改進(jìn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件。發(fā)放或拒收生產(chǎn)公司控制以外的中間體的使用

　　

【正文】 先前研究的 數(shù)據(jù)顯示 API預(yù)期能穩(wěn)定保存至少兩年，可以用少于三個(gè)的批次。 之后，至少每年一個(gè)生產(chǎn)的 API（除非那年沒有生產(chǎn)）批次應(yīng)加入到穩(wěn)定性監(jiān)控程序中，并至少每年進(jìn)行測試確定其穩(wěn)定性。 對于 短貯存期 的 APIs，要更經(jīng)常的進(jìn)行測試。例如，對于那些只有一年或更短 貯存期 的生物技術(shù) /生物學(xué)的和其他 APIs，要得到其穩(wěn)定性樣品并在前三個(gè)月每個(gè)月進(jìn)行測試，之后每三個(gè)月進(jìn)行一次測試。當(dāng)數(shù)據(jù)存在并確定 API的穩(wěn)定性沒有降低，可以考慮延長檢測間隔（如 9個(gè)月測定一次）。 適當(dāng)?shù)脑?，穩(wěn)定性貯存條件應(yīng)與 ICH指導(dǎo)在穩(wěn)定性方面的規(guī)定相一致。 F．再測試的期限 () 當(dāng)一種中間體要轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)者的物料管理系統(tǒng)之外，并已指定了重測試期限，則需要 支持的 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 24 頁 共 41 頁 信息 （如發(fā)行的數(shù)據(jù)、測試結(jié)果）。 一個(gè) API的重測試期限應(yīng)建立在從穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)評估上。通常是用重測試日期，而不是終了日期。 如果（ 1）指導(dǎo)批次使用了模擬用于商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終進(jìn)程的生產(chǎn)和規(guī)程的方法；（ 2） API的質(zhì)量表現(xiàn)了商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的物料，則初步的 API重測試期限可以建立在批次的指導(dǎo)規(guī)模上。 一個(gè)典型的樣品是被用于進(jìn)行重測試目的的。 G． 儲備 /保持樣品 () 儲備樣品的包 裝和保管是用來進(jìn)行 API批次質(zhì)量的潛在將來評估的，而不是用來進(jìn)行將來穩(wěn)定性測試的。 每一個(gè) API批次進(jìn)行過適當(dāng)檢測的儲備樣品應(yīng)在該批指派給生產(chǎn)者期限之后的一年都保存，或分發(fā)該批次之后的三年，甚至更長。對于有重測試日期的 APIs，相同的儲備樣品應(yīng)在該批次完全分發(fā)給生產(chǎn)者之后保留三年。 儲備樣品應(yīng)貯存在相同的包裝系統(tǒng)中，該系統(tǒng)是 API或某一與銷售產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)相等或保護(hù)的比其更好的產(chǎn)品貯存的系統(tǒng)。足夠數(shù)量的要保存至少兩個(gè)完整的概略分析，或若沒有藥典的單獨(dú)圖表，則要兩個(gè)完整的規(guī)范分析。 XII．驗(yàn)證（ 12） A．驗(yàn)證政策（ ） 公司的所有政策、目的和驗(yàn)證途徑，包括生產(chǎn)進(jìn)程、清潔規(guī)程、分析手段、內(nèi)部程序控制測試規(guī)程、計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證和人員設(shè)計(jì)、復(fù)審、批準(zhǔn)和每個(gè)驗(yàn)證階段的文件記錄都應(yīng)記錄下來。 重要的參數(shù) /特性都應(yīng)在發(fā)展階段或從歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行正常的驗(yàn)證，再生產(chǎn)操作需要的范圍要進(jìn)行定義。它包括： ? 在重要的產(chǎn)品特性方面定義 API ? 影響 API重要質(zhì)量特性的驗(yàn)證進(jìn)程參數(shù) ? 確定預(yù)期用于生產(chǎn)路線和進(jìn)程控制的每個(gè)重要進(jìn)程參數(shù)的范圍 驗(yàn)證也要延伸到那些對于 API的質(zhì)量和純度很重要的確定的操作中。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 25 頁 共 41 頁 B．驗(yàn)證提供文件（ ） 建立書面的驗(yàn)證草案來指定如何對一個(gè)將要使用的特別的進(jìn)程進(jìn)行驗(yàn)證。草案要經(jīng)由質(zhì)量部門和其他指定部門進(jìn)行復(fù)審和改進(jìn)。 驗(yàn)證草案應(yīng)指定重要的進(jìn)程步驟和標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)施的驗(yàn)證類型（如：回顧的、預(yù)期的、協(xié)助的），和正在進(jìn)行的進(jìn)程的數(shù)量。 驗(yàn)證報(bào)告與驗(yàn)證草案的前后對照準(zhǔn)備好，總結(jié)得到的結(jié)果，評論所有的背離，總結(jié)出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，包括提出對 正確不足之處 進(jìn)行改進(jìn)。 任何與驗(yàn)證草案的不同應(yīng)有合適的理由記錄。 C．資格認(rèn)證（ ） 在驗(yàn)證活動(dòng)的開始進(jìn)程之前，要完成主要設(shè)備和副系統(tǒng)的資格認(rèn)證。資格認(rèn)證通常包括以下活動(dòng) ，單獨(dú)或結(jié)合使用： ? 設(shè)計(jì)認(rèn)證（ DQ）：對設(shè)備、儀器或系統(tǒng)提出的設(shè)計(jì)的文件確認(rèn)其是適合于它的用途的。 ? 安裝認(rèn)證（ IQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了，按照改進(jìn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行文件確認(rèn)，確保其按照生產(chǎn)廠家的建議進(jìn)行安裝。 ? 運(yùn)行認(rèn)證（ OQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了的進(jìn)行文件確認(rèn)，在預(yù)期的操作范圍內(nèi)操作。 ? 性能認(rèn)證（ PQ）：對儀器或副系統(tǒng)，相互連接進(jìn)行文件確認(rèn)，可以有效的和可再生產(chǎn)的建立在改進(jìn)的進(jìn)程方法和規(guī)范上進(jìn)行操作。 D．進(jìn)程驗(yàn)證的途徑（ ） 進(jìn)程驗(yàn)證（ PV）是進(jìn)程在建立參數(shù)的范圍內(nèi)操作的文件證明， 它可以有效的可再生的進(jìn)行中間體或 API的生產(chǎn)，來滿足預(yù)先確定的規(guī)范和質(zhì)量特性。 驗(yàn)證有三個(gè)方法。預(yù)期驗(yàn)證是首選方法，但在有些情況下其他方法也可以使用。在這兒討論這些方法及其可行性。 預(yù)期驗(yàn)證對于所有的 API進(jìn)程都可以使用，如 。 API進(jìn)程的預(yù)期驗(yàn)證應(yīng)在最后生產(chǎn)的藥物出售前完成。 協(xié)助驗(yàn)證可以在當(dāng)復(fù)制產(chǎn)品操作的數(shù)據(jù)不可用時(shí)進(jìn)行，因?yàn)橹挥杏邢迶?shù)量的 API批次生產(chǎn)時(shí)，API 批次生產(chǎn)頻率不定期，或 API批次由經(jīng)過修改的驗(yàn)證進(jìn)程生產(chǎn)。在協(xié)助驗(yàn)證完成之前，批次 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 26 頁 共 41 頁 可以在對 API批次監(jiān)控和測試的基礎(chǔ)上發(fā)行并用于商 業(yè)銷售的最后藥物產(chǎn)品。 有一個(gè)例外可以進(jìn)行回顧驗(yàn)證，由于原料、儀器、系統(tǒng)、設(shè)備或生產(chǎn)進(jìn)程的改變，在 API質(zhì)量沒有明顯變化時(shí)使用較好建立的進(jìn)程。這種驗(yàn)證方法可以用于： 1. 主要的質(zhì)量特性和重要進(jìn)程參數(shù)被鑒證過 2. 適當(dāng)?shù)膬?nèi)部進(jìn)程標(biāo)準(zhǔn)和控制已建立 3. 沒有重要的進(jìn)程 /產(chǎn)品的失誤是歸因于操作員失誤或與儀器適用性有關(guān)的儀器錯(cuò)誤以外的原因 4. 對存在的 API建立了雜質(zhì)概述 選擇進(jìn)行回顧驗(yàn)證的批次應(yīng)該在復(fù)審階段所有生產(chǎn)的批次、包括任何沒有達(dá)到規(guī)范的批次中具有代表性，在數(shù)量上有效的進(jìn)行進(jìn)程一致性的證明。保留的樣品可以進(jìn)行測試得到進(jìn)程回顧 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)。 E．進(jìn)程驗(yàn)證計(jì)劃（ ） 驗(yàn)證進(jìn)程數(shù)量的運(yùn)行應(yīng)依靠進(jìn)程的復(fù)雜性或正在考慮的進(jìn)程規(guī)模的改變。對于預(yù)期和協(xié)助驗(yàn)證，三個(gè)聯(lián)貫成功的生產(chǎn)批次應(yīng)用作指導(dǎo)，但是也會有運(yùn)行的額外進(jìn)程 被證明與進(jìn)程（如：復(fù)雜的 API進(jìn)程或延伸完成時(shí)間的 API 進(jìn)程） 一致的情況。對于回顧驗(yàn)證， 10 到 30 個(gè)聯(lián)貫批次的主要數(shù)據(jù)應(yīng)檢查其指定進(jìn)程的一致性，但如果經(jīng)證明，則可以檢驗(yàn)較少的批次。 重要的進(jìn)程參數(shù)應(yīng)在進(jìn)程驗(yàn)證的研究中進(jìn)行控制和監(jiān)督。與質(zhì)量無關(guān)的進(jìn)程參數(shù)，如最小能源消耗或儀器使用的不同控制，不需要包含在進(jìn)程驗(yàn)證中。 進(jìn)程 驗(yàn)證應(yīng)確定每種 API的雜質(zhì)概述都在指定的范圍內(nèi)。雜質(zhì)概述應(yīng)與歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)或比它更好， 在可用時(shí)，以及進(jìn)程發(fā)展或用于重要臨床和毒理學(xué)研究批次的概述確定 。 F．驗(yàn)證實(shí)施系統(tǒng)的階段重審（ ） 系統(tǒng)和進(jìn)程應(yīng)進(jìn)行階段性評估來證明其在操作中仍然可行。對系統(tǒng)或進(jìn)程沒有做出重大改變時(shí)，及質(zhì)量復(fù)審確定系統(tǒng)或進(jìn)程一致的與生產(chǎn)的原料滿足規(guī)范，就沒有必要進(jìn)行再驗(yàn)證了。 G．清潔驗(yàn)證（ ） 清潔規(guī)程應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證?？偟膩碚f，清潔驗(yàn)證應(yīng)在污染或有物料殘余影響 API質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)時(shí) 指定情況或進(jìn)程步驟。例如，在早期的生產(chǎn)中， 殘留物已由接下來的純化步驟除去，也許就不需要 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 27 頁 共 41 頁 進(jìn)行儀器清潔規(guī)程的驗(yàn)證。 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)反映真實(shí)的儀器使用類型。如果不同的 APIs 或中間體在同一臺機(jī)器上生產(chǎn)，且該儀器用相同的規(guī)程進(jìn)行清潔，一個(gè)典型的中間體或 API可以選擇來進(jìn)行清潔驗(yàn)證。該選擇要建立在清潔的解決和難易程度的基礎(chǔ)上，剩余物的計(jì)算限制建立在潛在性、毒性和穩(wěn)定性上。 清潔驗(yàn)證草案應(yīng)描述被清潔的儀器、規(guī)程、物料、清潔水平監(jiān)控和控制參數(shù)及分析方法。該草案應(yīng)顯示得到樣品的類型和它們是如何收集和標(biāo)記的。 樣品應(yīng)包括刷水、殘?jiān)蚩蛇x的方法（如直接提?。m當(dāng)?shù)?話，檢測不溶和可溶的殘留物。當(dāng)產(chǎn)品表面由于儀器的設(shè)計(jì)和進(jìn)程限制（如：軟管內(nèi)表面、傳輸管道、小批或處理有毒物料的反應(yīng)器，小而復(fù)雜的儀器如 micronizers 和 microfluidizers）不容易接近時(shí) ,吸取取樣則不可行。 應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的對檢測殘余物或污染物敏感的分析方法。 對每種分析方法的檢測極限應(yīng)有較高的敏感度來檢測建立殘留物或污染物的級別可得到的恢復(fù)級別的方法應(yīng)建立 。殘留物極限應(yīng)可行、可得、可證實(shí)，并建立在最有害的殘留物基礎(chǔ)上。極限應(yīng)建立在 API或其最有害的成分 最少已知 的藥理、毒理或生理活動(dòng)上。 儀器的 清潔 /消毒研究應(yīng)主要針對微生物和內(nèi)毒素污染物中對于有需要減少 API 微生物總量或內(nèi)毒素，或其他有關(guān)污染物（如用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的未消毒的 APIs）的進(jìn)程。 清潔規(guī)程應(yīng)在驗(yàn)證后在適當(dāng)?shù)拈g隔期受到監(jiān)控，來保證在路線生產(chǎn)中使用時(shí)那些規(guī)程有效。儀器的清潔可以被可行的分析測試和肉眼檢測監(jiān)控，肉眼檢測能允許集中在小區(qū)域的總的污染物的檢測，否則用取樣或分析來進(jìn)行沒有發(fā)現(xiàn)的檢查。 H． 分析手段的驗(yàn)證（ ） 分析方法應(yīng)被驗(yàn)證除非所使用的方法包含在有關(guān)藥典或其他公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中，所有使用的測試方法應(yīng)在使用和記錄的真實(shí)條件下驗(yàn)證 。 驗(yàn)證一個(gè)方法應(yīng)包括包含在 ICH指導(dǎo)的分析方法驗(yàn)證中的對特征的考慮，進(jìn)行的分析驗(yàn)證級別應(yīng)反映出分析的目的和 API產(chǎn)品進(jìn)程的階段。 適當(dāng)?shù)姆治鰞x器資格認(rèn)證應(yīng)在分析方法的主要驗(yàn)證之前考慮。 完整的記錄應(yīng)保存在驗(yàn)證的分析方法的任何修飾下，這樣的記錄應(yīng)包括修飾的原因和適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)來驗(yàn)證修飾生產(chǎn)結(jié)果，該結(jié)果要與建立的方法同樣精確和可信。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 28 頁 共 41 頁 XIII．改變控制（ 13） 控制系統(tǒng)一個(gè)正式的改變應(yīng)建立來評估會影響產(chǎn)品和中間體或 API控制的所有改變。 書面規(guī)程應(yīng)提供鑒別書、文件、適當(dāng)?shù)膹?fù)審和原料、規(guī)范、分析方法、設(shè)備、支持系 統(tǒng)、儀器（包括電腦硬件）、進(jìn)程步驟、標(biāo)簽和包裝材料及電腦軟件的批準(zhǔn)。 GMP 有關(guān)的改變的任何建議應(yīng)進(jìn)行草擬、復(fù)審，并由適當(dāng)?shù)慕M織部門改進(jìn)，及由質(zhì)量部門復(fù)審和改進(jìn)。 所提改變的潛在對中間體或 API的影響應(yīng)進(jìn)行評估。一個(gè)規(guī)程的分類可以幫助決定測試的級別、驗(yàn)證和所需文件來使驗(yàn)證程序的改變正當(dāng)，改變可以依靠改變的性質(zhì)和范圍及這些改變對于進(jìn)程的作用來分類（如主要和次要）?？茖W(xué)的判定能決定哪些額外的測試和驗(yàn)證研究對于使驗(yàn)證進(jìn)程正當(dāng)合適。 當(dāng)改進(jìn)的工具改變時(shí)，應(yīng)采取措施來確保所有被改變所影響的文件都進(jìn)行修訂了。 當(dāng)改變實(shí) 施后，對改變下的第一個(gè)批次的生產(chǎn)和檢測應(yīng)進(jìn)行評估。 對重要改變的潛在影響到建立的重測試或期限應(yīng)進(jìn)行評估，需要的話，修飾的進(jìn)程生產(chǎn)的中間體或 API樣品應(yīng)放在加速的穩(wěn)定性程序或加入穩(wěn)定性監(jiān)控程序。 目前劑型的生產(chǎn)者應(yīng)注意建立的生產(chǎn)的改變，及能影響 API質(zhì)量的進(jìn)程控制規(guī)程。 XIV．原料的拒收和再利用（ 14） A．拒收（ ） 沒有達(dá)到規(guī)范的中間體和 APIs應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)并隔離。這些中間體或 APIs可進(jìn)行如下再加工或重操作，最后的拒收物料的應(yīng)被記錄。 B．再加工（ ） 引入一個(gè)中間體或 API，包 括與標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范不一致的，用重復(fù)結(jié)晶步驟或其他適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)操作步驟（如蒸餾、過濾、色譜、粉碎），其是生產(chǎn)進(jìn)程的一部分，用該方法重新進(jìn)行再加工，是可以接受的。然而，如果這樣的再加工用于大部分的批次，這樣的再加工應(yīng)包含在作為標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)進(jìn)程的一部分中。 內(nèi)部進(jìn)程控制測試之后的進(jìn)程步驟的連續(xù)性顯示出步驟的不完整，作為正常進(jìn)程的一部分，但這不是再加工。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 29 頁 共 41 頁 把沒有反應(yīng)的物料重新引入進(jìn)程，再一次進(jìn)行化