【正文】 s 的質(zhì)量，直至病愈或經(jīng)醫(yī)學(xué)主管人員鑒定不會(huì)影響或危害 APIs的安全性和質(zhì)量為止。 C．顧問（ ） 關(guān)于中間體或 APIs 生產(chǎn)和控制的顧問應(yīng)受過足夠的教育、訓(xùn)練并有豐富的經(jīng)驗(yàn)，或 三者相結(jié)合，以便對他們受聘項(xiàng)目履行咨詢職責(zé)。 顧問的姓名、地址、資歷以及他們提供的服務(wù)類型都應(yīng)加以記錄保存。 IV．廠房和設(shè)備（ 4） A．設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)（ ） 任何用于中間體和 APIs 生產(chǎn)的廠房和設(shè)施在選址、設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)上都要便于所從事生產(chǎn)類型的清洗、保養(yǎng)和操作。設(shè)備要在設(shè)計(jì)上將潛在的污染物降到最低。設(shè)備的設(shè)計(jì)必須適當(dāng)?shù)南拗莆⑸镂廴疚锏臄?shù)量，使其符合已建立的中間體或 APIs的微生物規(guī)范。 廠房和設(shè)備應(yīng)有足夠空間有序的放置儀器、物料，防止混雜和污染。 若有的儀器能對自身提供足夠的保護(hù)（如關(guān)閉或 包含系統(tǒng) ） ，則這些儀器可以放在室外。 在廠房和設(shè)備中的物流和人流須設(shè)計(jì)的避免混雜和污染。 對以下的活動(dòng)須有規(guī)定的區(qū)域和控制系統(tǒng)： ? 購入的原料、未決的發(fā)放或拒收物料的收據(jù)、證明、樣品和檢疫證明 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 7 頁 共 41 頁 ? 中間體和 APIs的發(fā)放和拒收之前的隔離 ? 中間體和 APIs的取樣 ? 進(jìn)一步部署前保留拒收的物料（如歸還、再加工或銷毀） ? 發(fā)放的物料的貯存 ? 生產(chǎn)操作 ? 包裝和標(biāo)簽操作 ? 實(shí)驗(yàn)操作 應(yīng)有足夠的洗滌和清潔設(shè)備提供給所有人員。這些設(shè)備都必須裝有冷熱水，適當(dāng)?shù)姆试砘蚯鍧崉諝飧稍锲骰騿为?dú)的毛巾。這些洗滌和清潔設(shè)備應(yīng)該既與生產(chǎn)區(qū)域分離，又容易拿取 。適當(dāng)?shù)脑掜氂凶銐虻牧茉『?/或更衣設(shè)備。 實(shí)驗(yàn)操作區(qū)應(yīng)該與生產(chǎn)區(qū)域分離開。一些實(shí)驗(yàn)區(qū)域，特別是那些用于內(nèi)部進(jìn)程控制的區(qū)域，可以放在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)，提供生產(chǎn)進(jìn)程的操作而不影響實(shí)驗(yàn)室測量的精確性，而實(shí)驗(yàn)室及其操作也不影響中間體或 API的生產(chǎn)進(jìn)程。 B．公用設(shè)施（ ） 所有能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的公用設(shè)施（如蒸汽、天然氣、壓縮空氣、供暖設(shè)備、通風(fēng)設(shè)備及空調(diào)設(shè)備）必須有資格認(rèn)證和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控，當(dāng)超過極限時(shí)要采取適當(dāng)?shù)拇胧?。繪一幅所有這些設(shè)施的草圖是很有必要的。 適當(dāng)?shù)脑捯峁┳銐虻耐L(fēng)設(shè)備、空氣凈化設(shè)備和排氣裝置。這 些系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和建造必須使污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，并包括如生產(chǎn)水平的適當(dāng)?shù)目刂瓶諝鈮毫?、微生物（若適當(dāng)）、灰塵、濕度及溫度的設(shè)備。對于 APIs暴露在外的環(huán)境應(yīng)給予特別注意。 如果在生產(chǎn)區(qū)域空氣是循環(huán)的，則要采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣砜刂莆廴竞徒徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。 長期使用的管道應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測。這個(gè)可以通過檢測單獨(dú)的生產(chǎn)線、文件系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)或其他途徑來完成。管道要放在避免中間體或 API污染的位置。 排水口要有足夠大的尺寸，并且適當(dāng)?shù)脑捯袣忾y或防止虹吸的設(shè)備。 C．水源（ ） 用于 APIs生產(chǎn)的水源需要 經(jīng)過適合于該用途的檢測。 除非其他提及，生產(chǎn)用水必須滿足 WHO規(guī)定的飲用水（可攜帶的）質(zhì)量的條款。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 8 頁 共 41 頁 如果飲用水（可攜帶的）不能保證 API的質(zhì)量，并且要求符合化合物和微生物水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)建立起相應(yīng)的物理 /化學(xué)性質(zhì)，總的微生物數(shù)量，有害有機(jī)體及內(nèi)毒素的規(guī)范。 當(dāng)被生產(chǎn)者用于生產(chǎn)的水源達(dá)到了一定的質(zhì)量，就必須用適當(dāng)?shù)男袆?dòng)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行驗(yàn)證和監(jiān)控處理。 在未消過毒的 API的生產(chǎn)者 試圖或要求認(rèn)為 該水源適用于進(jìn)一步生產(chǎn)得到經(jīng)消毒的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品時(shí)，用在最后的分離和純化步驟中的水源中的微生物數(shù)量、有害有機(jī)體和內(nèi)毒素應(yīng)該受到監(jiān) 視和控制。 D． 牽制政策 （ ） 專門的生產(chǎn)區(qū)域，包括儀器、空氣處理設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)該應(yīng)用于生產(chǎn)高致敏性的產(chǎn)品，如青霉素或頭孢菌素等。 當(dāng)生產(chǎn)有感染性的，或有高度藥物活性的，或有毒的物料時(shí)（如特定的類固醇或者抗癌的細(xì)胞毒素），專門的生產(chǎn)區(qū)域的用途應(yīng)該專門考慮，除非建立并保持驗(yàn)證了的無活性或潔凈程序。 必須建立和執(zhí)行適當(dāng)?shù)拇胧﹣矸乐谷藛T和物料從一個(gè)專門的生產(chǎn)區(qū)域到另一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域的流動(dòng)所引起的交叉感染。 任何一個(gè)有劇毒的無藥物活性的物料的生產(chǎn)活動(dòng)（包括稱重、制粉或包裝），如除草劑和殺蟲劑，不能用與 APIs 產(chǎn)品 相同的廠房和設(shè)備來管理。這些劇毒的無藥物活性物料的處理和貯存須與 APIs分開。 E． 照明（ ） 在所有進(jìn)行設(shè)備清潔、保養(yǎng)和操作的區(qū)域都要提供足夠的照明。 F． 污水與垃圾（ ） 在廠房內(nèi)和中間區(qū)域內(nèi)排出的污水、垃圾和其他廢料（如生產(chǎn)過程中的固體、液體或氣體副產(chǎn)物）須以安全、迅速和衛(wèi)生的方式加以處理。裝廢物料的容器和管道應(yīng)清楚的識(shí)別。 G． 衛(wèi)生與維護(hù)（ ） 生產(chǎn)中間體和 APIs所用到的廠房應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)和維護(hù)，并保持清潔。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 9 頁 共 41 頁 要以書面形式建立用在清潔廠房和設(shè)施內(nèi)的衛(wèi)生和清潔規(guī)程、途徑、儀器和物料所分配的 責(zé)任。 如果適當(dāng)，書面建立適用于滅鼠劑、殺蟲劑、殺真菌劑、熏蒸措施以及清潔衛(wèi)生措施來防止儀器、原料、包裝 /標(biāo)簽材料、中間體和 APIs的污染。 V．生產(chǎn)儀器（ 5） A．設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)（ ） 用于中間體和 APIs 生產(chǎn)的儀器應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和尺寸，并放置在適合其用途、清潔、衛(wèi)生（若適當(dāng)）及保養(yǎng)的位置。 儀器應(yīng)設(shè)計(jì)成與原料、中間體或 APIs接觸的表面不會(huì)影響中間體和 APIs的質(zhì)量超出官方或其他的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。 所有的生產(chǎn)儀器都必須在其允許的操作范圍之內(nèi)使用。 用于生產(chǎn)中間體和 API的主要的設(shè)備（如反應(yīng)器、貯存容器 ）和長期安裝的生產(chǎn)線必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證。 任何與儀器操作有關(guān)的物質(zhì)，如潤滑劑、加熱液體或冷卻劑，要防止改變 APIs 或中間體的質(zhì)量使其不符合官方或其他規(guī)范而不能與其接觸。任何從該操作衍生出來的物質(zhì)都要進(jìn)行評(píng)估，以確保對物料的用途沒有有害的影響?？赡艿脑?，應(yīng)使用食品潤滑劑和油。 已關(guān)閉的或停止使用的儀器在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候也應(yīng)投入使用。當(dāng)該儀器重新開始使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防來使污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 應(yīng)保存一份對儀器和重要裝置（如使用儀器和公用設(shè)施系統(tǒng)）所繪的草圖。 B．設(shè)備維護(hù)與清潔（ ） 應(yīng)建立設(shè)備預(yù)防性的維護(hù) 時(shí)間表和規(guī)程（包含責(zé)任的委派）。 書面建立儀器清潔和后來用于中間體和 APIs生產(chǎn)的發(fā)放程序。清潔規(guī)程應(yīng)包含重要的細(xì)節(jié)，使操作者能以可再生的和有效的方法來對每種儀器進(jìn)行清潔。這些程序應(yīng)包括： ? 儀器清潔責(zé)任的委派 ? 清潔日程，適當(dāng)?shù)脑挵ㄐl(wèi)生日程 ? 對清潔方法和用具，包括用于儀器清潔的清潔稀釋液，進(jìn)行完整的描述 ? 適當(dāng)?shù)脑?，對儀器的每一部分的分解和重新安裝的說明，來確保清潔的進(jìn)行 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 10 頁 共 41 頁 ? 對之前批次鑒定的移除說明 ? 對在使用前防止清潔儀器被污染的保護(hù)說明 ? 可行的話，對儀器使用前進(jìn)行立即的潔凈檢查 ? 適當(dāng)?shù)脑挘⑦M(jìn)程完成與儀器清 潔之間 最大時(shí)間限度的規(guī)定 設(shè)備和器具須進(jìn)行清潔、貯存，適當(dāng)?shù)脑?，衛(wèi)生或消毒，來防止污染或原料殘留物改變中間體或 API的質(zhì)量，而不符合官方或其他建立的規(guī)定。 當(dāng)設(shè)備投入到連續(xù)的生產(chǎn)或相同批次的中間體或 API的連續(xù)生產(chǎn)中，必須進(jìn)行固定間隔期限的清潔來防止 內(nèi)建的 和殘留物污染（如降解或有害的微生物）。 非特定儀器須在不同原料生產(chǎn)之間進(jìn)行清潔來防止交叉污染。 公認(rèn)的殘留物標(biāo)準(zhǔn)和清潔規(guī)程的選擇以及清潔手段要經(jīng)過定義和證明。 儀器須用適當(dāng)?shù)耐緩竭M(jìn)行其容量和潔凈狀況的認(rèn)證。 C．校準(zhǔn)（ ） 控制、稱重、測量、監(jiān)控 和測試儀器對于確保中間體或 APIs 是很重要的，并應(yīng)該根據(jù)書面程序和已建立的日程進(jìn)行校準(zhǔn)。 如果其存在，儀器校準(zhǔn)應(yīng)按照 可追蹤的標(biāo)準(zhǔn)到被鑒定的標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行實(shí)施。 這些校準(zhǔn)記錄應(yīng)保留。 重要儀器的現(xiàn)行校準(zhǔn)狀況應(yīng)被了解和證明。 不滿足校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器不能使用。 重要儀器改進(jìn)的校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的背離如果從上一次成功的校準(zhǔn)開始對生產(chǎn)的中間體或 APIs 質(zhì)量有影響的應(yīng)該進(jìn)行檢測。 D．計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)（ ） 與 GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)要進(jìn)行驗(yàn)證。深度和廣度的驗(yàn)證依靠計(jì)算機(jī)應(yīng)用的多樣性、復(fù)雜性和重要性。 適當(dāng)?shù)陌惭b和運(yùn)作的資格應(yīng) 該 證明完成委派任務(wù)的計(jì)算機(jī)硬件和軟件的適宜性 。 商業(yè)上所用的通過認(rèn)證的軟件不需要相同水平的測試。如果一個(gè)存在的系統(tǒng)不在其被安裝的時(shí)候進(jìn)行驗(yàn)證，則如果適當(dāng)?shù)奈募到y(tǒng)允許，就需要進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)能有效的防止不合法的進(jìn)入和對數(shù)據(jù)的改變，它也能控制防止數(shù)據(jù)的冗長 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 11 頁 共 41 頁 （如關(guān)閉的系統(tǒng)和沒抓取的數(shù)據(jù)）。對于任何數(shù)據(jù)的變化，之前的輸入，誰改變了數(shù)據(jù)以及何時(shí)所做的變化都必須有記錄。 對計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)的操作和維護(hù)必須有書面記錄。 當(dāng)重要的數(shù)據(jù)被手動(dòng)輸入時(shí)，就必須要對輸入的精確性進(jìn)行額外的檢查，這可以由第二操作員或系 統(tǒng)本身來完成。 與計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)有關(guān)的會(huì)影響中間體或 APIs 質(zhì)量或記錄可靠性或測試結(jié)果的事件都應(yīng)進(jìn)行記錄和檢測。 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)要根據(jù)程序的改變來進(jìn)行改變，并通過正式的授權(quán)、記錄和測試。記錄須包括所有的改變，包括修飾和軟硬件的增強(qiáng)，以及其他重要的系統(tǒng)組成成分。這些記錄應(yīng)該證明系統(tǒng)在驗(yàn)證狀態(tài)下維護(hù)。 如果系統(tǒng)的癱瘓會(huì)導(dǎo)致記錄永遠(yuǎn)的丟失，則應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行備份。應(yīng)當(dāng)對所有計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)建立確保數(shù)據(jù)的保護(hù)措施。 數(shù)據(jù)可以通過額外的第二種途徑記錄在計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)中。 VI．文件和記錄（ 6） A．文件系統(tǒng)和規(guī)范（ ） 所有與中間體或 APIs 生產(chǎn)相關(guān)的文件都應(yīng)準(zhǔn)備、復(fù)審、改進(jìn)并根據(jù)書面規(guī)程分發(fā)。這樣的文件可以是書面形式也可以是電子形式。 所有文件的保障、修訂，延期和撤消都應(yīng)由歷史修訂的保存來控制。 應(yīng)建立起保留所有相應(yīng)文件（如發(fā)展的歷史記錄，擴(kuò)大記錄，驗(yàn)證進(jìn)程記錄，訓(xùn)練記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，分發(fā)記錄）的規(guī)程。這些文件的保持階段須詳細(xì)說明。 所有生產(chǎn)、控制、分發(fā)記錄在該批次的期限內(nèi)至少保存一年。對于 APIs 有重測試日期，則該批次完全分發(fā)以后至少應(yīng)保存三年。 一旦記錄輸入以后，在該空間內(nèi)的輸入就不能取消，在該活動(dòng)直 接實(shí)施以后，并對進(jìn)行輸入的人員進(jìn)行認(rèn)證。對該輸入的改正必須標(biāo)明日期和簽名，原始記錄仍然不能取消。 在保存階段，記錄描述的各種活動(dòng)中，原始的文件或副本應(yīng)在其建立后就隨時(shí)準(zhǔn)備好。記錄可以通過電子途徑或其他途徑迅速的從另一個(gè)地方方便的找回。 規(guī)范、說明、規(guī)程和記錄都可以以原件形式保存，或以復(fù)印、微縮膠片、單片縮影膠片或其他精確的原始記錄再生的形式保存。若用縮影技術(shù)，如微縮膠片或電子記錄，就可以方便的通過 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 12 頁 共 41 頁 儀器和其他手段來保存記錄。 原料、中間體，適當(dāng)?shù)脑挘?APIs、標(biāo)簽和包裝材料的規(guī)范都應(yīng)建立并存檔。另外，對于一些特定的其他會(huì)影響到質(zhì)量的物料，如 進(jìn)程物資 、墊圈或其他用在中間體或 APIs 生產(chǎn)過程中的原料，規(guī)范也是必要的。