【正文】 s 的質量，直至病愈或經醫(yī)學主管人員鑒定不會影響或危害 APIs的安全性和質量為止。 C．顧問（ ） 關于中間體或 APIs 生產和控制的顧問應受過足夠的教育、訓練并有豐富的經驗，或 三者相結合，以便對他們受聘項目履行咨詢職責。 顧問的姓名、地址、資歷以及他們提供的服務類型都應加以記錄保存。 IV．廠房和設備（ 4） A．設計和結構（ ） 任何用于中間體和 APIs 生產的廠房和設施在選址、設計和結構上都要便于所從事生產類型的清洗、保養(yǎng)和操作。設備要在設計上將潛在的污染物降到最低。設備的設計必須適當的限制微生物污染物的數量，使其符合已建立的中間體或 APIs的微生物規(guī)范。 廠房和設備應有足夠空間有序的放置儀器、物料，防止混雜和污染。 若有的儀器能對自身提供足夠的保護（如關閉或 包含系統(tǒng) ） ，則這些儀器可以放在室外。 在廠房和設備中的物流和人流須設計的避免混雜和污染。 對以下的活動須有規(guī)定的區(qū)域和控制系統(tǒng)： ? 購入的原料、未決的發(fā)放或拒收物料的收據、證明、樣品和檢疫證明 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 7 頁 共 41 頁 ? 中間體和 APIs的發(fā)放和拒收之前的隔離 ? 中間體和 APIs的取樣 ? 進一步部署前保留拒收的物料（如歸還、再加工或銷毀） ? 發(fā)放的物料的貯存 ? 生產操作 ? 包裝和標簽操作 ? 實驗操作 應有足夠的洗滌和清潔設備提供給所有人員。這些設備都必須裝有冷熱水，適當的肥皂或清潔劑，空氣干燥器或單獨的毛巾。這些洗滌和清潔設備應該既與生產區(qū)域分離，又容易拿取 。適當的話須有足夠的淋浴和 /或更衣設備。 實驗操作區(qū)應該與生產區(qū)域分離開。一些實驗區(qū)域，特別是那些用于內部進程控制的區(qū)域，可以放在生產區(qū)域內，提供生產進程的操作而不影響實驗室測量的精確性，而實驗室及其操作也不影響中間體或 API的生產進程。 B．公用設施（ ） 所有能影響到產品質量的公用設施（如蒸汽、天然氣、壓縮空氣、供暖設備、通風設備及空調設備）必須有資格認證和適當的監(jiān)控，當超過極限時要采取適當的措施。繪一幅所有這些設施的草圖是很有必要的。 適當的話要提供足夠的通風設備、空氣凈化設備和排氣裝置。這 些系統(tǒng)的設計和建造必須使污染和交叉污染的風險最小，并包括如生產水平的適當的控制空氣壓力、微生物（若適當）、灰塵、濕度及溫度的設備。對于 APIs暴露在外的環(huán)境應給予特別注意。 如果在生產區(qū)域空氣是循環(huán)的，則要采取適當的措施來控制污染和交叉污染的風險。 長期使用的管道應進行適當的檢測。這個可以通過檢測單獨的生產線、文件系統(tǒng)、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑來完成。管道要放在避免中間體或 API污染的位置。 排水口要有足夠大的尺寸，并且適當的話要有氣閥或防止虹吸的設備。 C．水源（ ） 用于 APIs生產的水源需要 經過適合于該用途的檢測。 除非其他提及，生產用水必須滿足 WHO規(guī)定的飲用水（可攜帶的）質量的條款。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 8 頁 共 41 頁 如果飲用水（可攜帶的）不能保證 API的質量，并且要求符合化合物和微生物水質標準，應建立起相應的物理 /化學性質，總的微生物數量，有害有機體及內毒素的規(guī)范。 當被生產者用于生產的水源達到了一定的質量，就必須用適當的行動標準來進行驗證和監(jiān)控處理。 在未消過毒的 API的生產者 試圖或要求認為 該水源適用于進一步生產得到經消毒的藥物（醫(yī)療）產品時，用在最后的分離和純化步驟中的水源中的微生物數量、有害有機體和內毒素應該受到監(jiān) 視和控制。 D． 牽制政策 （ ） 專門的生產區(qū)域，包括儀器、空氣處理設備和生產設備，應該應用于生產高致敏性的產品，如青霉素或頭孢菌素等。 當生產有感染性的，或有高度藥物活性的，或有毒的物料時（如特定的類固醇或者抗癌的細胞毒素），專門的生產區(qū)域的用途應該專門考慮，除非建立并保持驗證了的無活性或潔凈程序。 必須建立和執(zhí)行適當的措施來防止人員和物料從一個專門的生產區(qū)域到另一個生產區(qū)域的流動所引起的交叉感染。 任何一個有劇毒的無藥物活性的物料的生產活動（包括稱重、制粉或包裝），如除草劑和殺蟲劑，不能用與 APIs 產品 相同的廠房和設備來管理。這些劇毒的無藥物活性物料的處理和貯存須與 APIs分開。 E． 照明（ ） 在所有進行設備清潔、保養(yǎng)和操作的區(qū)域都要提供足夠的照明。 F． 污水與垃圾（ ） 在廠房內和中間區(qū)域內排出的污水、垃圾和其他廢料（如生產過程中的固體、液體或氣體副產物）須以安全、迅速和衛(wèi)生的方式加以處理。裝廢物料的容器和管道應清楚的識別。 G． 衛(wèi)生與維護（ ） 生產中間體和 APIs所用到的廠房應進行適當的保養(yǎng)和維護，并保持清潔。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 9 頁 共 41 頁 要以書面形式建立用在清潔廠房和設施內的衛(wèi)生和清潔規(guī)程、途徑、儀器和物料所分配的 責任。 如果適當，書面建立適用于滅鼠劑、殺蟲劑、殺真菌劑、熏蒸措施以及清潔衛(wèi)生措施來防止儀器、原料、包裝 /標簽材料、中間體和 APIs的污染。 V．生產儀器（ 5） A．設計和結構（ ） 用于中間體和 APIs 生產的儀器應當有適當的設計和尺寸，并放置在適合其用途、清潔、衛(wèi)生（若適當）及保養(yǎng)的位置。 儀器應設計成與原料、中間體或 APIs接觸的表面不會影響中間體和 APIs的質量超出官方或其他的規(guī)范標準。 所有的生產儀器都必須在其允許的操作范圍之內使用。 用于生產中間體和 API的主要的設備（如反應器、貯存容器 ）和長期安裝的生產線必須經過適當的認證。 任何與儀器操作有關的物質，如潤滑劑、加熱液體或冷卻劑，要防止改變 APIs 或中間體的質量使其不符合官方或其他規(guī)范而不能與其接觸。任何從該操作衍生出來的物質都要進行評估，以確保對物料的用途沒有有害的影響?？赡艿脑挘瑧褂檬称窛櫥瑒┖陀?。 已關閉的或停止使用的儀器在適當的時候也應投入使用。當該儀器重新開始使用時，應進行預防來使污染的風險降到最低。 應保存一份對儀器和重要裝置（如使用儀器和公用設施系統(tǒng)）所繪的草圖。 B．設備維護與清潔（ ） 應建立設備預防性的維護 時間表和規(guī)程（包含責任的委派）。 書面建立儀器清潔和后來用于中間體和 APIs生產的發(fā)放程序。清潔規(guī)程應包含重要的細節(jié)，使操作者能以可再生的和有效的方法來對每種儀器進行清潔。這些程序應包括： ? 儀器清潔責任的委派 ? 清潔日程，適當的話包括衛(wèi)生日程 ? 對清潔方法和用具，包括用于儀器清潔的清潔稀釋液，進行完整的描述 ? 適當的話，對儀器的每一部分的分解和重新安裝的說明，來確保清潔的進行 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 10 頁 共 41 頁 ? 對之前批次鑒定的移除說明 ? 對在使用前防止清潔儀器被污染的保護說明 ? 可行的話，對儀器使用前進行立即的潔凈檢查 ? 適當的話，建立進程完成與儀器清 潔之間 最大時間限度的規(guī)定 設備和器具須進行清潔、貯存，適當的話，衛(wèi)生或消毒，來防止污染或原料殘留物改變中間體或 API的質量，而不符合官方或其他建立的規(guī)定。 當設備投入到連續(xù)的生產或相同批次的中間體或 API的連續(xù)生產中，必須進行固定間隔期限的清潔來防止 內建的 和殘留物污染（如降解或有害的微生物）。 非特定儀器須在不同原料生產之間進行清潔來防止交叉污染。 公認的殘留物標準和清潔規(guī)程的選擇以及清潔手段要經過定義和證明。 儀器須用適當的途徑進行其容量和潔凈狀況的認證。 C．校準（ ） 控制、稱重、測量、監(jiān)控 和測試儀器對于確保中間體或 APIs 是很重要的，并應該根據書面程序和已建立的日程進行校準。 如果其存在，儀器校準應按照 可追蹤的標準到被鑒定的標準 進行實施。 這些校準記錄應保留。 重要儀器的現(xiàn)行校準狀況應被了解和證明。 不滿足校驗標準的儀器不能使用。 重要儀器改進的校驗標準的背離如果從上一次成功的校準開始對生產的中間體或 APIs 質量有影響的應該進行檢測。 D．計算機控制系統(tǒng)（ ） 與 GMP相關的計算機控制系統(tǒng)要進行驗證。深度和廣度的驗證依靠計算機應用的多樣性、復雜性和重要性。 適當的安裝和運作的資格應 該 證明完成委派任務的計算機硬件和軟件的適宜性 。 商業(yè)上所用的通過認證的軟件不需要相同水平的測試。如果一個存在的系統(tǒng)不在其被安裝的時候進行驗證，則如果適當的文件系統(tǒng)允許，就需要進行回顧性驗證。 計算機控制系統(tǒng)能有效的防止不合法的進入和對數據的改變，它也能控制防止數據的冗長 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 11 頁 共 41 頁 （如關閉的系統(tǒng)和沒抓取的數據）。對于任何數據的變化，之前的輸入，誰改變了數據以及何時所做的變化都必須有記錄。 對計算機控制系統(tǒng)的操作和維護必須有書面記錄。 當重要的數據被手動輸入時，就必須要對輸入的精確性進行額外的檢查，這可以由第二操作員或系 統(tǒng)本身來完成。 與計算機控制系統(tǒng)有關的會影響中間體或 APIs 質量或記錄可靠性或測試結果的事件都應進行記錄和檢測。 計算機控制系統(tǒng)要根據程序的改變來進行改變，并通過正式的授權、記錄和測試。記錄須包括所有的改變，包括修飾和軟硬件的增強，以及其他重要的系統(tǒng)組成成分。這些記錄應該證明系統(tǒng)在驗證狀態(tài)下維護。 如果系統(tǒng)的癱瘓會導致記錄永遠的丟失，則應對系統(tǒng)進行備份。應當對所有計算機控制系統(tǒng)建立確保數據的保護措施。 數據可以通過額外的第二種途徑記錄在計算機控制系統(tǒng)中。 VI．文件和記錄（ 6） A．文件系統(tǒng)和規(guī)范（ ） 所有與中間體或 APIs 生產相關的文件都應準備、復審、改進并根據書面規(guī)程分發(fā)。這樣的文件可以是書面形式也可以是電子形式。 所有文件的保障、修訂，延期和撤消都應由歷史修訂的保存來控制。 應建立起保留所有相應文件（如發(fā)展的歷史記錄，擴大記錄，驗證進程記錄，訓練記錄，生產記錄，控制記錄，分發(fā)記錄）的規(guī)程。這些文件的保持階段須詳細說明。 所有生產、控制、分發(fā)記錄在該批次的期限內至少保存一年。對于 APIs 有重測試日期，則該批次完全分發(fā)以后至少應保存三年。 一旦記錄輸入以后，在該空間內的輸入就不能取消，在該活動直 接實施以后，并對進行輸入的人員進行認證。對該輸入的改正必須標明日期和簽名，原始記錄仍然不能取消。 在保存階段，記錄描述的各種活動中，原始的文件或副本應在其建立后就隨時準備好。記錄可以通過電子途徑或其他途徑迅速的從另一個地方方便的找回。 規(guī)范、說明、規(guī)程和記錄都可以以原件形式保存，或以復印、微縮膠片、單片縮影膠片或其他精確的原始記錄再生的形式保存。若用縮影技術，如微縮膠片或電子記錄，就可以方便的通過 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 12 頁 共 41 頁 儀器和其他手段來保存記錄。 原料、中間體，適當的話， APIs、標簽和包裝材料的規(guī)范都應建立并存檔。另外，對于一些特定的其他會影響到質量的物料，如 進程物資 、墊圈或其他用在中間體或 APIs 生產過程中的原料，規(guī)范也是必要的。