【正文】 然而，如果這樣的再加工用于大部分的批次，這樣的再加工應(yīng)包含在作為標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)進(jìn)程的一部分中。 目前劑型的生產(chǎn)者應(yīng)注意建立的生產(chǎn)的改變，及能影響 API質(zhì)量的進(jìn)程控制規(guī)程?？茖W(xué)的判定能決定哪些額外的測(cè)試和驗(yàn)證研究對(duì)于使驗(yàn)證進(jìn)程正當(dāng)合適。 書(shū)面規(guī)程應(yīng)提供鑒別書(shū)、文件、適當(dāng)?shù)膹?fù)審和原料、規(guī)范、分析方法、設(shè)備、支持系 統(tǒng)、儀器（包括電腦硬件）、進(jìn)程步驟、標(biāo)簽和包裝材料及電腦軟件的批準(zhǔn)。 驗(yàn)證一個(gè)方法應(yīng)包括包含在 ICH指導(dǎo)的分析方法驗(yàn)證中的對(duì)特征的考慮，進(jìn)行的分析驗(yàn)證級(jí)別應(yīng)反映出分析的目的和 API產(chǎn)品進(jìn)程的階段。 儀器的 清潔 /消毒研究應(yīng)主要針對(duì)微生物和內(nèi)毒素污染物中對(duì)于有需要減少 API 微生物總量或內(nèi)毒素，或其他有關(guān)污染物（如用于生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的未消毒的 APIs）的進(jìn)程。 應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的對(duì)檢測(cè)殘余物或污染物敏感的分析方法。 清潔驗(yàn)證草案應(yīng)描述被清潔的儀器、規(guī)程、物料、清潔水平監(jiān)控和控制參數(shù)及分析方法。例如，在早期的生產(chǎn)中， 殘留物已由接下來(lái)的純化步驟除去，也許就不需要 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 27 頁(yè) 共 41 頁(yè) 進(jìn)行儀器清潔規(guī)程的驗(yàn)證。 F．驗(yàn)證實(shí)施系統(tǒng)的階段重審（ ） 系統(tǒng)和進(jìn)程應(yīng)進(jìn)行階段性評(píng)估來(lái)證明其在操作中仍然可行。 重要的進(jìn)程參數(shù)應(yīng)在進(jìn)程驗(yàn)證的研究中進(jìn)行控制和監(jiān)督。保留的樣品可以進(jìn)行測(cè)試得到進(jìn)程回顧 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)。 協(xié)助驗(yàn)證可以在當(dāng)復(fù)制產(chǎn)品操作的數(shù)據(jù)不可用時(shí)進(jìn)行，因?yàn)橹挥杏邢迶?shù)量的 API批次生產(chǎn)時(shí)，API 批次生產(chǎn)頻率不定期，或 API批次由經(jīng)過(guò)修改的驗(yàn)證進(jìn)程生產(chǎn)。預(yù)期驗(yàn)證是首選方法，但在有些情況下其他方法也可以使用。 ? 運(yùn)行認(rèn)證（ OQ）：對(duì)儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了的進(jìn)行文件確認(rèn)，在預(yù)期的操作范圍內(nèi)操作。 任何與驗(yàn)證草案的不同應(yīng)有合適的理由記錄。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 25 頁(yè) 共 41 頁(yè) B．驗(yàn)證提供文件（ ） 建立書(shū)面的驗(yàn)證草案來(lái)指定如何對(duì)一個(gè)將要使用的特別的進(jìn)程進(jìn)行驗(yàn)證。足夠數(shù)量的要保存至少兩個(gè)完整的概略分析，或若沒(méi)有藥典的單獨(dú)圖表，則要兩個(gè)完整的規(guī)范分析。 G． 儲(chǔ)備 /保持樣品 () 儲(chǔ)備樣品的包 裝和保管是用來(lái)進(jìn)行 API批次質(zhì)量的潛在將來(lái)評(píng)估的，而不是用來(lái)進(jìn)行將來(lái)穩(wěn)定性測(cè)試的。 一個(gè) API的重測(cè)試期限應(yīng)建立在從穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)評(píng)估上。例如，對(duì)于那些只有一年或更短 貯存期 的生物技術(shù) /生物學(xué)的和其他 APIs，要得到其穩(wěn)定性樣品并在前三個(gè)月每個(gè)月進(jìn)行測(cè)試，之后每三個(gè)月進(jìn)行一次測(cè)試。 正常情況下，開(kāi)始的三個(gè)商品批次應(yīng)放在穩(wěn)定性監(jiān)控程序下來(lái)確定重測(cè)試或終了日期。 E． APIs的穩(wěn)定性監(jiān)控 () 應(yīng)建立一個(gè)有文件記錄的、正要進(jìn)行的測(cè)試項(xiàng)目來(lái)監(jiān)控 APIs 性質(zhì)的穩(wěn)定性，其結(jié)果應(yīng)用來(lái)確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和重測(cè)試或終了期限。 證書(shū)要標(biāo)明日期，并由授權(quán)的質(zhì)量部門(mén)的人員簽名，要注明原生產(chǎn)者的名稱(chēng)、地址和電話。 中間體或 API名稱(chēng)上的信息包括，適當(dāng)?shù)脑挘募?jí)別、批號(hào)和發(fā)行日期，應(yīng)在分析證書(shū)上 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 23 頁(yè) 共 41 頁(yè) 提供。生物技術(shù)的因素包括在 ICH Q6B指導(dǎo)中。 B． 中間體和 APIs的檢測(cè) () 對(duì)于中間體和 API的每個(gè)批次，要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)來(lái)檢測(cè)與規(guī)范的一致性。該測(cè)試的文件需被保存。該記錄的 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的儲(chǔ)存和使用應(yīng)根據(jù)供應(yīng)商的建議保存。規(guī)程應(yīng)包括數(shù)據(jù)的分析、重要問(wèn)題是 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 22 頁(yè) 共 41 頁(yè) 否存在的評(píng)估、糾正行動(dòng)任務(wù)的分配、及結(jié)論。如果 API 對(duì)微生物純度有相應(yīng)的規(guī)范，則對(duì)微生物總數(shù)和有害有機(jī)體應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)南拗撇⒙男性摌?biāo)準(zhǔn)；若 API 對(duì)內(nèi)毒素有相應(yīng)的規(guī)范，也應(yīng)建立限制并履行。在登記 /存檔中有一些額外的規(guī)范。 要有描述取樣、測(cè)試、批準(zhǔn)或拒收物料、及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的記錄和儲(chǔ)存的文件規(guī)程。 對(duì)于某一種 API 或中間體如有特殊的傳輸或貯存條件要標(biāo)在標(biāo)簽上。 除非有可改變的系統(tǒng)來(lái)防止無(wú)意識(shí)的或無(wú) 授權(quán)的經(jīng)隔離的、拒收的、歸還的或取消的物料，分開(kāi)的貯存區(qū)域要指派給暫時(shí)貯存的物料，直到已做出其將來(lái)用途的決定。檢查的結(jié)果也應(yīng)記錄在批生產(chǎn)或控制記錄中。 包裝和標(biāo)簽的設(shè)備在使用前要進(jìn)行檢查，確保在下面包裝操作中不需要的材料都已被移開(kāi)。 用于中間體或 APIs 包裝的標(biāo)簽要包括名稱(chēng)或驗(yàn)證碼、批號(hào)、及貯存條件，這些信息對(duì)于確保中間體或 API 的質(zhì)量是很重要的。檢查的結(jié)果要用文件記錄。歸還的標(biāo)簽要保留并貯存，防止混淆并提供適當(dāng)?shù)蔫b定。 C．標(biāo)簽發(fā)行控制（ ） 進(jìn)入標(biāo)簽貯存區(qū)的人員要限制和授權(quán)。 B．包裝材料 （ ） 包裝是為了提供足夠的保護(hù)，防止中間體或 API在運(yùn)輸和貯存期間的變質(zhì)或污染。 當(dāng) APIs 進(jìn)行純化后要進(jìn)行預(yù)防來(lái)避免污染。 E．污染控制（ ） 在足夠的控制下，剩余的物料可以繼續(xù)用于相同中間體或 API 的連續(xù)批次中。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 19 頁(yè) 共 41 頁(yè) 若 API 的物理性質(zhì)很重要（如： APIs 用于口服的固體藥物或懸濁液），混合操作要經(jīng)過(guò)驗(yàn)證表明組合批 次的同類(lèi)性。 OOS 批 次不能與以滿(mǎn)足規(guī)范為目的的其他批次混合。應(yīng)建立確保收集后取樣完整性的規(guī)程。 內(nèi)部進(jìn)程控制可以由有資格的生產(chǎn)部門(mén)人員從事， 并且進(jìn)程的調(diào)整若在之前得到質(zhì)量部門(mén)的同意的限制可以不用再得到質(zhì)量部門(mén)的允許的條件下進(jìn)行 。內(nèi)部進(jìn)程的控制和其標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該建立在從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)中得到的信息的基礎(chǔ)上。 B．時(shí)間期限（ ） 在主要的 生產(chǎn)說(shuō)明（見(jiàn) ）中指定了時(shí)間期限，就必須滿(mǎn)足來(lái)確保中間體和 APIs 的質(zhì)量，若有不符則應(yīng)記錄并進(jìn)行評(píng)估。與重要步驟收率的不符應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查出影響批次質(zhì)量的因素或潛在因素。在使用之前，生產(chǎn)人員應(yīng)檢驗(yàn)物料是 指定批記錄的目的中間體或 API。 倘若鑒定標(biāo)簽清晰且包裝在打開(kāi)使用前進(jìn)行了適當(dāng)?shù)那鍧?，則有適當(dāng)包裝的物料可以貯存在室外。 撤消的樣品包 裝要小心的打開(kāi)，隨后再關(guān)上，并標(biāo)簽出其已經(jīng)被取過(guò)樣。 樣品在所抽取的物料批次中要有代表性。分析證書(shū)的可靠性要每隔一段時(shí)間檢查一次。倘若生產(chǎn)商有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)來(lái)評(píng)估供應(yīng)商，則供應(yīng)商分析證書(shū)可以適當(dāng)?shù)挠糜谶M(jìn)行其他測(cè)試。提供這種保障的措施應(yīng)包含以下一項(xiàng)或多項(xiàng)： ? 清潔證書(shū) ? 追蹤混雜的測(cè)試 ? 供應(yīng)商的審核 大量的貯存包裝和它們的增加、填充和卸貨先要經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。原料必須進(jìn)行隔離直到其被取樣 、檢查或測(cè)試，適當(dāng)?shù)脑?，發(fā)放至使用。 原料的采購(gòu)必須根據(jù)規(guī)范從質(zhì)量部門(mén)準(zhǔn)許的供應(yīng)商中購(gòu)買(mǎi)。 所有的背離調(diào)查和 OOS 記錄都應(yīng)在發(fā)放之前作為批記錄復(fù)審的一部分進(jìn)行復(fù)審。這種調(diào)查應(yīng)延續(xù)到與該背離或失敗有關(guān)的其他批次。 這些記錄應(yīng)該在發(fā)行時(shí)使用唯一的批號(hào)或認(rèn)證號(hào)、日期和簽名。如果質(zhì)量不固定，則對(duì)于每一批規(guī)格和產(chǎn)率的計(jì)算也應(yīng)包含在內(nèi)。為了防止特定的儀器被誤用，清潔、 維護(hù)和使用記錄可以作為批記錄或保存的一部分分開(kāi)處理。對(duì)于內(nèi)部進(jìn)程控制的標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)建立并存檔。 規(guī)范、說(shuō)明、規(guī)程和記錄都可以以原件形式保存，或以復(fù)印、微縮膠片、單片縮影膠片或其他精確的原始記錄再生的形式保存。 一旦記錄輸入以后，在該空間內(nèi)的輸入就不能取消，在該活動(dòng)直 接實(shí)施以后，并對(duì)進(jìn)行輸入的人員進(jìn)行認(rèn)證。 應(yīng)建立起保留所有相應(yīng)文件（如發(fā)展的歷史記錄，擴(kuò)大記錄，驗(yàn)證進(jìn)程記錄，訓(xùn)練記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，分發(fā)記錄）的規(guī)程。 數(shù)據(jù)可以通過(guò)額外的第二種途徑記錄在計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)中。記錄須包括所有的改變，包括修飾和軟硬件的增強(qiáng)，以及其他重要的系統(tǒng)組成成分。 對(duì)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)的操作和維護(hù)必須有書(shū)面記錄。 商業(yè)上所用的通過(guò)認(rèn)證的軟件不需要相同水平的測(cè)試。 重要儀器改進(jìn)的校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的背離如果從上一次成功的校準(zhǔn)開(kāi)始對(duì)生產(chǎn)的中間體或 APIs 質(zhì)量有影響的應(yīng)該進(jìn)行檢測(cè)。 如果其存在，儀器校準(zhǔn)應(yīng)按照 可追蹤的標(biāo)準(zhǔn)到被鑒定的標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行實(shí)施。 非特定儀器須在不同原料生產(chǎn)之間進(jìn)行清潔來(lái)防止交叉污染。 書(shū)面建立儀器清潔和后來(lái)用于中間體和 APIs生產(chǎn)的發(fā)放程序。 已關(guān)閉的或停止使用的儀器在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候也應(yīng)投入使用。 用于生產(chǎn)中間體和 API的主要的設(shè)備（如反應(yīng)器、貯存容器 ）和長(zhǎng)期安裝的生產(chǎn)線必須經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證。 如果適當(dāng)，書(shū)面建立適用于滅鼠劑、殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑、熏蒸措施以及清潔衛(wèi)生措施來(lái)防止儀器、原料、包裝 /標(biāo)簽材料、中間體和 APIs的污染。 F． 污水與垃圾（ ） 在廠房?jī)?nèi)和中間區(qū)域內(nèi)排出的污水、垃圾和其他廢料（如生產(chǎn)過(guò)程中的固體、液體或氣體副產(chǎn)物）須以安全、迅速和衛(wèi)生的方式加以處理。 必須建立和執(zhí)行適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)防止人員和物料從一個(gè)專(zhuān)門(mén)的生產(chǎn)區(qū)域到另一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域的流動(dòng)所引起的交叉感染。 當(dāng)被生產(chǎn)者用于生產(chǎn)的水源達(dá)到了一定的質(zhì)量，就必須用適當(dāng)?shù)男袆?dòng)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證和監(jiān)控處理。 排水口要有足夠大的尺寸，并且適當(dāng)?shù)脑捯袣忾y或防止虹吸的設(shè)備。 如果在生產(chǎn)區(qū)域空氣是循環(huán)的，則要采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)控制污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。繪一幅所有這些設(shè)施的草圖是很有必要的。適當(dāng)?shù)脑掜氂凶銐虻牧茉『?/或更衣設(shè)備。 在廠房和設(shè)備中的物流和人流須設(shè)計(jì)的避免混雜和污染。設(shè)備要在設(shè)計(jì)上將潛在的污染物降到最低。任何人員在任何時(shí)候（醫(yī)療檢查或管理監(jiān)督時(shí)）發(fā)現(xiàn)有明顯的疾病或外傷口則不得從事生產(chǎn)活動(dòng)，因?yàn)檫@樣的健康狀況會(huì)影響到 APIs 的質(zhì)量，直至病愈或經(jīng)醫(yī)學(xué)主管人員鑒定不會(huì)影響或危害 APIs的安全性和質(zhì)量為止。在需要時(shí)也要配戴頭罩、面罩、手套及臂罩以防止中間體和 APIs的污染。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 6 頁(yè) 共 41 頁(yè) 必須要有有資格的人員對(duì)其他雇員至少進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的操作培訓(xùn)，以及對(duì)從事跟 GMP相關(guān)工作的雇員進(jìn)行培訓(xùn)。這樣的 矯正行動(dòng) 的原因應(yīng)被記錄下來(lái)。 審查的結(jié)果和糾正的行動(dòng)應(yīng)該記錄下來(lái)，并引起企業(yè)管理負(fù)責(zé)人的注意。 質(zhì)量部門(mén)應(yīng)該復(fù)審并改進(jìn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件。 任何背離已建立程序的活動(dòng)都必須有文件記錄并有所解釋?zhuān)瑖?yán)重的背離活動(dòng)都應(yīng)被調(diào)查，并且調(diào)查和結(jié)論 都應(yīng)記錄。 對(duì)于產(chǎn)品應(yīng)該有一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量部門(mén)，并且能滿(mǎn)足質(zhì)量保證 (QA)和質(zhì)量控制 (QC)兩部分的責(zé)任。 表 1：該指導(dǎo)在 API生產(chǎn)中的應(yīng)用 生產(chǎn)類(lèi)型 該指導(dǎo)在該類(lèi)型生產(chǎn)步驟（用灰色表示）中的應(yīng)用 化學(xué)生產(chǎn) API起始原料的生產(chǎn) API起始原料的引入 中間體的生產(chǎn) 分離和純化 物理步驟及包裝 從動(dòng)物來(lái)源得到的 API 器官、液體、組織的收集 剪切、混合和初始進(jìn)程 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 從植物來(lái)源得到的 API 植物的收集 剪切和初始提取 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝