【正文】 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 3 頁(yè) 共 41 頁(yè) 從草藥提取API 植物的收集 剪切和初始提取 進(jìn)一步提取 物理步驟及包裝 由粉碎的或粉末狀草藥組成的 API 植物和 /或培養(yǎng)物、收獲物的收集 剪切 /粉碎 物理步驟及包裝 生物技術(shù)：發(fā)酵 /細(xì)胞培養(yǎng) 主要細(xì)胞群和工作細(xì)胞群的建立 工作細(xì)胞群的保藏 細(xì)胞培養(yǎng)和 /或發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 經(jīng)典發(fā)酵法生產(chǎn) API 細(xì)胞群的建立 細(xì)胞群的保藏 將細(xì)胞引入發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 II．質(zhì)量管理 (2) A. 原則 () 質(zhì)量應(yīng)該是所有跟生產(chǎn)有關(guān)的人員的責(zé)任。 這份文件的指導(dǎo)被應(yīng)用于表１中的灰色部分的步驟，然而，其中所有顯示的步驟并不需要都完成。表 1 給出了 API 開(kāi)始原料該在什么時(shí)候加入 該進(jìn)程中。 第 XIX（ 19）章中包含了特定用于臨床治療途徑（研究性 醫(yī)療產(chǎn)品）的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品 APIs的生產(chǎn)指導(dǎo)。 這份指導(dǎo)包含了所有的疫苗，整個(gè)細(xì)胞，整個(gè)血液和原生質(zhì)，血液和原生質(zhì)衍生物（原生質(zhì) 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 2 頁(yè) 共 41 頁(yè) 片段），和基因治療的 APIs。 C． 范圍（ ） 這份指導(dǎo)用于人類藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品中 APIs 的生產(chǎn)，也用于 由立即優(yōu)先于使 APIs 無(wú)菌 的無(wú)菌 APIs 的生產(chǎn)中。 這份指導(dǎo)并不是試圖定義登記和檔案管理需求或者修改藥典的規(guī)定，也不是要影響負(fù)責(zé)規(guī)章制度的機(jī)構(gòu)在市場(chǎng) /生產(chǎn)授權(quán)或者藥物申請(qǐng)下建立與 APIs 有關(guān)的特定的登記 /檔案管理需求。 在這份指導(dǎo)中，“生產(chǎn)”這個(gè)詞可以定義為包含所有 APIs原料的購(gòu)入，生產(chǎn)，包裝，重包裝，標(biāo)記，重標(biāo)記，質(zhì)量控制，發(fā)放，貯存，和分發(fā)以及相關(guān)的控制；“ 應(yīng)該”這個(gè)詞定義為保證與CGMP 相符。它不是給任何人創(chuàng)造和賦予了權(quán)利， 也不是要與FDA 和公眾實(shí)施 。如果有其他途徑能滿足實(shí)施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進(jìn)行改變。 如果有其他途徑能滿足實(shí)施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進(jìn)行改變。登記 /檔案管理文件中的所有條款必須被履行。這種無(wú)菌 APIs 的無(wú)菌操作沒(méi)有包括在該指導(dǎo)當(dāng)中，但應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)毓俜蕉x的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品的 GMP 指導(dǎo)去執(zhí)行。但是，它并沒(méi)有包含用血液或原生質(zhì)作為原料來(lái)生產(chǎn) APIs。 API 的“起始原料”是初始原料，中間體，或者用于 API 產(chǎn)品的 API，并且與 API 結(jié)合作為重要的結(jié)構(gòu)框架；開(kāi)始原料是貿(mào)易項(xiàng)目，在合同或者貿(mào)易協(xié)議下，或者自己生產(chǎn)，從一個(gè)或者更多的供貨者手中購(gòu)買原料；它總的來(lái)說(shuō)組成了化學(xué)物質(zhì)和結(jié)構(gòu)。 從這點(diǎn)開(kāi)始，如這份指導(dǎo)中定義的合適的 GMP 應(yīng)該被應(yīng)用于這些中間體和 API 生產(chǎn)步驟當(dāng)中 。這種 API 的 GMP 生產(chǎn)中的嚴(yán)格要求應(yīng)該從 API 的早期步驟一直延續(xù)到最后的步驟：純化和包裝。 每一個(gè)生產(chǎn)者都必須為參與管理和適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)人員進(jìn)行的質(zhì)量管理來(lái)建立、存檔和執(zhí)行有效的系統(tǒng)。質(zhì)量部門在形式上應(yīng)該是分開(kāi)的 QA 和 QC，或者一個(gè)單獨(dú)的個(gè)人和團(tuán)體，這依據(jù)組織結(jié)構(gòu)的規(guī)模大小。 在原料被質(zhì)量部門評(píng)估達(dá)到滿意要求之前不能發(fā)放，除非有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)允許這樣的使用（如：在如第Ｘ (10)章中敘述的隔離下運(yùn)出或?qū)ξ赐瓿稍u(píng)估的原料或中間體的使用 ） 。 獨(dú)立的質(zhì)量部門的主要職責(zé)不能被委任。商定的糾正行動(dòng)應(yīng)該及時(shí)有效的實(shí)行。經(jīng)過(guò)同意的 矯正行動(dòng) 應(yīng)在一定時(shí)間內(nèi)被有效的完成。培訓(xùn)的記錄必須保存，培訓(xùn)應(yīng)進(jìn)行階段性的評(píng)估。 所有人 員應(yīng)避免直接與中間體或 APIs接觸。 C．顧問(wèn)（ ） 關(guān)于中間體或 APIs 生產(chǎn)和控制的顧問(wèn)應(yīng)受過(guò)足夠的教育、訓(xùn)練并有豐富的經(jīng)驗(yàn)，或 三者相結(jié)合，以便對(duì)他們受聘項(xiàng)目履行咨詢職責(zé)。設(shè)備的設(shè)計(jì)必須適當(dāng)?shù)南拗莆⑸镂廴疚锏臄?shù)量，使其符合已建立的中間體或 APIs的微生物規(guī)范。 對(duì)以下的活動(dòng)須有規(guī)定的區(qū)域和控制系統(tǒng)： ? 購(gòu)入的原料、未決的發(fā)放或拒收物料的收據(jù)、證明、樣品和檢疫證明 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 7 頁(yè) 共 41 頁(yè) ? 中間體和 APIs的發(fā)放和拒收之前的隔離 ? 中間體和 APIs的取樣 ? 進(jìn)一步部署前保留拒收的物料（如歸還、再加工或銷毀） ? 發(fā)放的物料的貯存 ? 生產(chǎn)操作 ? 包裝和標(biāo)簽操作 ? 實(shí)驗(yàn)操作 應(yīng)有足夠的洗滌和清潔設(shè)備提供給所有人員。 實(shí)驗(yàn)操作區(qū)應(yīng)該與生產(chǎn)區(qū)域分離開(kāi)。 適當(dāng)?shù)脑捯峁┳銐虻耐L(fēng)設(shè)備、空氣凈化設(shè)備和排氣裝置。 長(zhǎng)期使用的管道應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測(cè)。 C．水源（ ） 用于 APIs生產(chǎn)的水源需要 經(jīng)過(guò)適合于該用途的檢測(cè)。 在未消過(guò)毒的 API的生產(chǎn)者 試圖或要求認(rèn)為 該水源適用于進(jìn)一步生產(chǎn)得到經(jīng)消毒的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品時(shí)，用在最后的分離和純化步驟中的水源中的微生物數(shù)量、有害有機(jī)體和內(nèi)毒素應(yīng)該受到監(jiān) 視和控制。 任何一個(gè)有劇毒的無(wú)藥物活性的物料的生產(chǎn)活動(dòng)（包括稱重、制粉或包裝），如除草劑和殺蟲(chóng)劑，不能用與 APIs 產(chǎn)品 相同的廠房和設(shè)備來(lái)管理。裝廢物料的容器和管道應(yīng)清楚的識(shí)別。 V．生產(chǎn)儀器（ 5） A．設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)（ ） 用于中間體和 APIs 生產(chǎn)的儀器應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和尺寸，并放置在適合其用途、清潔、衛(wèi)生（若適當(dāng)）及保養(yǎng)的位置。 任何與儀器操作有關(guān)的物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑、加熱液體或冷卻劑，要防止改變 APIs 或中間體的質(zhì)量使其不符合官方或其他規(guī)范而不能與其接觸。當(dāng)該儀器重新開(kāi)始使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防來(lái)使污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。清潔規(guī)程應(yīng)包含重要的細(xì)節(jié)，使操作者能以可再生的和有效的方法來(lái)對(duì)每種儀器進(jìn)行清潔。 公認(rèn)的殘留物標(biāo)準(zhǔn)和清潔規(guī)程的選擇以及清潔手段要經(jīng)過(guò)定義和證明。 這些校準(zhǔn)記錄應(yīng)保留。 D．計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)（ ） 與 GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)要進(jìn)行驗(yàn)證。如果一個(gè)存在的系統(tǒng)不在其被安裝的時(shí)候進(jìn)行驗(yàn)證，則如果適當(dāng)?shù)奈募到y(tǒng)允許，就需要進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。 當(dāng)重要的數(shù)據(jù)被手動(dòng)輸入時(shí)，就必須要對(duì)輸入的精確性進(jìn)行額外的檢查，這可以由第二操作員或系 統(tǒng)本身來(lái)完成。這些記錄應(yīng)該證明系統(tǒng)在驗(yàn)證狀態(tài)下維護(hù)。 VI．文件和記錄（ 6） A．文件系統(tǒng)和規(guī)范（ ） 所有與中間體或 APIs 生產(chǎn)相關(guān)的文件都應(yīng)準(zhǔn)備、復(fù)審、改進(jìn)并根據(jù)書(shū)面規(guī)程分發(fā)。這些文件的保持階段須詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)該輸入的改正必須標(biāo)明日期和簽名，原始記錄仍然不能取消。若用縮影技術(shù)，如微縮膠片或電子記錄，就可以方便的通過(guò) 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 12 頁(yè) 共 41 頁(yè) 儀器和其他手段來(lái)保存記錄。 如果在文件中使用電子簽名，則能更容易鑒別和更安全。 C． 原料 ,中間體 ,APIs 標(biāo)簽和包裝材料記錄 （ ） 記錄應(yīng)包括以下內(nèi)容進(jìn)行保存： ? 生產(chǎn)者的名字、身份、每批原料出貨質(zhì)量、中間體、 API 的 標(biāo)簽和包裝材料、供應(yīng)商的名字、供應(yīng)商的控制號(hào)，如果知道，還有其他的鑒定號(hào)、收據(jù)上的分配號(hào)、及接收日期 ? 進(jìn)行任何測(cè)試或檢測(cè)的結(jié)果和由此得到的結(jié)論 ? 跟蹤原料使用的記錄 ? API標(biāo)簽和包裝材料與所建立的規(guī)范的一致性的檢測(cè)文件 ? 關(guān)于拒收的原料、中間體或 API標(biāo)簽和包裝材料的最后決定 主要的（經(jīng)改進(jìn)的）標(biāo)簽應(yīng)與發(fā)行的標(biāo)簽比 較保存。在其被證明時(shí)數(shù)量的不同也應(yīng)包括在內(nèi) ? 產(chǎn)品的 位置和主要使用生產(chǎn)的儀器 ? 詳細(xì)的生產(chǎn)說(shuō)明，包括： ? 必須依照的順序 ? 使用的進(jìn)程參數(shù)的范圍 ? 適當(dāng)?shù)脑?，取樣說(shuō)明和內(nèi)部進(jìn)程控制及其標(biāo)準(zhǔn) ? 適當(dāng)?shù)脑?，單?dú)的進(jìn)程步驟或所有的進(jìn)程的時(shí)間期限 ? 在進(jìn)程或時(shí)間的適當(dāng)階段所預(yù)期的產(chǎn)率 ? 適當(dāng)?shù)脑?，還要跟著列出特別的符號(hào)和預(yù)防措施，或者與其前后對(duì)照 ? 中間體或 API的貯存說(shuō)明要保證它使用的適合性，若適當(dāng)，包括標(biāo)簽和包裝材料和特別的貯存條件的時(shí)間期限 E. 批生產(chǎn)記錄 (批生產(chǎn)和控制記錄 )() 對(duì)于每一種中間體和 API 都應(yīng)準(zhǔn)備批生產(chǎn)記錄，它應(yīng)該包括跟每一批產(chǎn)品有關(guān)的完整的信息。在連續(xù)的生產(chǎn)中，產(chǎn)品的編號(hào)可以與時(shí)間和日期一同作為唯一的識(shí)別碼，直到最終的號(hào)碼分配。 F．實(shí)驗(yàn)室控制記錄（ ） 實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)包括所有從進(jìn)行測(cè)試到與建立的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)一致的完整數(shù)據(jù)，包括檢查和化驗(yàn)，如下： ? 收到的用于檢測(cè)的樣品的描述，包括物料的名稱和來(lái)源，批號(hào)或其他唯一的編號(hào)，取到的樣的數(shù)據(jù)，適當(dāng)?shù)脑?，還有收到測(cè)試樣品的數(shù)量和日期 ? 每一個(gè)測(cè)試方法的描述和參考文獻(xiàn) ? 由該方法描述的用于每個(gè)測(cè)試的樣品的重量或尺寸的敘述，與標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備和測(cè)試前后對(duì)照的數(shù)據(jù) ? 由每一個(gè)測(cè)試所得的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄，另外還有實(shí)驗(yàn)室儀器測(cè)出的圖片、圖表和光譜，鑒別表明特定的原料和批次 ? 所有跟測(cè)試有關(guān)的進(jìn)行的計(jì)算記錄，包括例如 ：尺寸單元、轉(zhuǎn)換因子和平衡因子 ? 測(cè)試結(jié)果和其怎樣與建立的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較的描述 ? 進(jìn)行測(cè)試的人員的簽名，并表明測(cè)試日期 ? 另一個(gè)對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)的精確性、完全性、一致性的復(fù)審的人員簽名和注明日期 完整的記錄應(yīng)保存為： ? 建立的分析方法的任何修飾 ? 實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備、儀表和紀(jì)錄儀器的階段性校準(zhǔn) ? 對(duì) APIs 進(jìn)行的所有穩(wěn)定性測(cè)試 ? OOS（ outofspecification）調(diào)查 G．批生產(chǎn)記錄復(fù)審（ ） 應(yīng)建立并跟進(jìn)書(shū)面規(guī)程，以進(jìn)行批生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室控制記錄的復(fù)審和改進(jìn)，包括依從的批次的 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 15 頁(yè) 共 41 頁(yè) 發(fā)放或分發(fā)之前建立的中間體 或 APIs 的包裝和標(biāo)簽的規(guī)范。 質(zhì)量部門可以委任給生產(chǎn)部門發(fā)放中間體的責(zé)任和權(quán)利，除了已裝運(yùn)的不在生產(chǎn)廠家控制范圍內(nèi)的貨品。 如果物料的供應(yīng)商不是該物料的生產(chǎn)商，則中間體或 APIs 的生產(chǎn)者必須了解該物料的生產(chǎn)商的名稱和地址。 在購(gòu)進(jìn)的原料與原來(lái)的（如：溶劑或倉(cāng)庫(kù)里的堆垛）混合前，要經(jīng)過(guò)證明正確，被測(cè)試過(guò)，適當(dāng)?shù)脑?，被分發(fā)。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 16 頁(yè) 共 41 頁(yè) 物料的每個(gè)包裝或每組包裝（批次）都要用單獨(dú)的編號(hào)、批號(hào)和接收號(hào)進(jìn)行分配和鑒定。 供應(yīng)商批準(zhǔn)應(yīng)包含有足夠證據(jù)（如過(guò)去質(zhì)量史）的評(píng)估，該證據(jù)是由生產(chǎn)者一貫提供的符合規(guī)范的原料。 對(duì)于有害或劇毒的原料、其他特殊的原料或運(yùn)到公司其他部門控制的物 料，如果有生產(chǎn)商的分析證書(shū)，表明這些原料與規(guī)范相一致，則不需要被檢測(cè)。 取樣方法要根據(jù)進(jìn)行取樣的容器的數(shù)量來(lái)指定，該取樣的部分包裝和從每個(gè)包裝所取的物料數(shù)量 。 D． 貯存 () 物料的搬運(yùn)和貯存要用防止降解、污染和交叉污染的的形式。 拒收的物料要經(jīng)過(guò)隔離系統(tǒng)的驗(yàn)證和控制來(lái)防止未經(jīng)授權(quán)的生產(chǎn)使用。 其他重要的活動(dòng)也應(yīng)受到相同控制的見(jiàn)證和制約。 任何的不符應(yīng)記錄下來(lái)并進(jìn)行解釋，任何重要的不符都應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。在完成進(jìn)程目標(biāo)值（如 pH 調(diào)整、氫化、預(yù)先規(guī)范的干燥）時(shí)時(shí)間期限就不適當(dāng)了，因?yàn)榉磻?yīng)或進(jìn)程步驟的完成由內(nèi)部進(jìn)程的取樣和測(cè)試來(lái)決定。 該標(biāo)準(zhǔn)和類型及測(cè)試的范圍 要依靠正在生產(chǎn)的中間體或 API 的性質(zhì)，進(jìn)行的反應(yīng)或進(jìn)程步驟以及引入進(jìn)程的產(chǎn)品質(zhì)量多樣性的程度。所有的測(cè)試和結(jié)果都要完整的記錄下來(lái)作為批記錄的一部分。 OOS 調(diào)查在以監(jiān)控和調(diào)整進(jìn)程為目的的進(jìn)程測(cè)試中并不是常規(guī)需要的。每一個(gè)批次的混合要用建立的規(guī)程來(lái)生