【正文】 內(nèi)部進(jìn)程控制測(cè)試之后的進(jìn)程步驟的連續(xù)性顯示出步驟的不完整，作為正常進(jìn)程的一部分，但這不是再加工。 B．再加工（ ） 引入一個(gè)中間體或 API，包 括與標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范不一致的，用重復(fù)結(jié)晶步驟或其他適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)操作步驟（如蒸餾、過(guò)濾、色譜、粉碎），其是生產(chǎn)進(jìn)程的一部分，用該方法重新進(jìn)行再加工，是可以接受的。 XIV．原料的拒收和再利用（ 14） A．拒收（ ） 沒有達(dá)到規(guī)范的中間體和 APIs應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)并隔離。 對(duì)重要改變的潛在影響到建立的重測(cè)試或期限應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，需要的話，修飾的進(jìn)程生產(chǎn)的中間體或 API樣品應(yīng)放在加速的穩(wěn)定性程序或加入穩(wěn)定性監(jiān)控程序。 當(dāng)改進(jìn)的工具改變時(shí)，應(yīng)采取措施來(lái)確保所有被改變所影響的文件都進(jìn)行修訂了。一個(gè)規(guī)程的分類可以幫助決定測(cè)試的級(jí)別、驗(yàn)證和所需文件來(lái)使驗(yàn)證程序的改變正當(dāng)，改變可以依靠改變的性質(zhì)和范圍及這些改變對(duì)于進(jìn)程的作用來(lái)分類（如主要和次要）。 GMP 有關(guān)的改變的任何建議應(yīng)進(jìn)行草擬、復(fù)審，并由適當(dāng)?shù)慕M織部門改進(jìn)，及由質(zhì)量部門復(fù)審和改進(jìn)。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 28 頁(yè) 共 41 頁(yè) XIII．改變控制（ 13） 控制系統(tǒng)一個(gè)正式的改變應(yīng)建立來(lái)評(píng)估會(huì)影響產(chǎn)品和中間體或 API控制的所有改變。 適當(dāng)?shù)姆治鰞x器資格認(rèn)證應(yīng)在分析方法的主要驗(yàn)證之前考慮。 H． 分析手段的驗(yàn)證（ ） 分析方法應(yīng)被驗(yàn)證除非所使用的方法包含在有關(guān)藥典或其他公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中，所有使用的測(cè)試方法應(yīng)在使用和記錄的真實(shí)條件下驗(yàn)證 。 清潔規(guī)程應(yīng)在驗(yàn)證后在適當(dāng)?shù)拈g隔期受到監(jiān)控，來(lái)保證在路線生產(chǎn)中使用時(shí)那些規(guī)程有效。極限應(yīng)建立在 API或其最有害的成分 最少已知 的藥理、毒理或生理活動(dòng)上。 對(duì)每種分析方法的檢測(cè)極限應(yīng)有較高的敏感度來(lái)檢測(cè)建立殘留物或污染物的級(jí)別可得到的恢復(fù)級(jí)別的方法應(yīng)建立 。當(dāng)產(chǎn)品表面由于儀器的設(shè)計(jì)和進(jìn)程限制（如：軟管內(nèi)表面、傳輸管道、小批或處理有毒物料的反應(yīng)器，小而復(fù)雜的儀器如 micronizers 和 microfluidizers）不容易接近時(shí) ,吸取取樣則不可行。該草案應(yīng)顯示得到樣品的類型和它們是如何收集和標(biāo)記的。該選擇要建立在清潔的解決和難易程度的基礎(chǔ)上，剩余物的計(jì)算限制建立在潛在性、毒性和穩(wěn)定性上。 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)反映真實(shí)的儀器使用類型。總的來(lái)說(shuō)，清潔驗(yàn)證應(yīng)在污染或有物料殘余影響 API質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)時(shí) 指定情況或進(jìn)程步驟。對(duì)系統(tǒng)或進(jìn)程沒有做出重大改變時(shí)，及質(zhì)量復(fù)審確定系統(tǒng)或進(jìn)程一致的與生產(chǎn)的原料滿足規(guī)范，就沒有必要進(jìn)行再驗(yàn)證了。雜質(zhì)概述應(yīng)與歷史數(shù)據(jù)相當(dāng)或比它更好， 在可用時(shí)，以及進(jìn)程發(fā)展或用于重要臨床和毒理學(xué)研究批次的概述確定 。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的進(jìn)程參數(shù)，如最小能源消耗或儀器使用的不同控制，不需要包含在進(jìn)程驗(yàn)證中。對(duì)于回顧驗(yàn)證， 10 到 30 個(gè)聯(lián)貫批次的主要數(shù)據(jù)應(yīng)檢查其指定進(jìn)程的一致性，但如果經(jīng)證明，則可以檢驗(yàn)較少的批次。 E．進(jìn)程驗(yàn)證計(jì)劃（ ） 驗(yàn)證進(jìn)程數(shù)量的運(yùn)行應(yīng)依靠進(jìn)程的復(fù)雜性或正在考慮的進(jìn)程規(guī)模的改變。這種驗(yàn)證方法可以用于： 1. 主要的質(zhì)量特性和重要進(jìn)程參數(shù)被鑒證過(guò) 2. 適當(dāng)?shù)膬?nèi)部進(jìn)程標(biāo)準(zhǔn)和控制已建立 3. 沒有重要的進(jìn)程 /產(chǎn)品的失誤是歸因于操作員失誤或與儀器適用性有關(guān)的儀器錯(cuò)誤以外的原因 4. 對(duì)存在的 API建立了雜質(zhì)概述 選擇進(jìn)行回顧驗(yàn)證的批次應(yīng)該在復(fù)審階段所有生產(chǎn)的批次、包括任何沒有達(dá)到規(guī)范的批次中具有代表性，在數(shù)量上有效的進(jìn)行進(jìn)程一致性的證明。在協(xié)助驗(yàn)證完成之前，批次 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 26 頁(yè) 共 41 頁(yè) 可以在對(duì) API批次監(jiān)控和測(cè)試的基礎(chǔ)上發(fā)行并用于商 業(yè)銷售的最后藥物產(chǎn)品。 API進(jìn)程的預(yù)期驗(yàn)證應(yīng)在最后生產(chǎn)的藥物出售前完成。在這兒討論這些方法及其可行性。 驗(yàn)證有三個(gè)方法。 ? 性能認(rèn)證（ PQ）：對(duì)儀器或副系統(tǒng)，相互連接進(jìn)行文件確認(rèn)，可以有效的和可再生產(chǎn)的建立在改進(jìn)的進(jìn)程方法和規(guī)范上進(jìn)行操作。 ? 安裝認(rèn)證（ IQ）：對(duì)儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了，按照改進(jìn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行文件確認(rèn)，確保其按照生產(chǎn)廠家的建議進(jìn)行安裝。 C．資格認(rèn)證（ ） 在驗(yàn)證活動(dòng)的開始進(jìn)程之前，要完成主要設(shè)備和副系統(tǒng)的資格認(rèn)證。 驗(yàn)證報(bào)告與驗(yàn)證草案的前后對(duì)照準(zhǔn)備好，總結(jié)得到的結(jié)果，評(píng)論所有的背離，總結(jié)出適當(dāng)?shù)慕Y(jié)論，包括提出對(duì) 正確不足之處 進(jìn)行改進(jìn)。草案要經(jīng)由質(zhì)量部門和其他指定部門進(jìn)行復(fù)審和改進(jìn)。它包括： ? 在重要的產(chǎn)品特性方面定義 API ? 影響 API重要質(zhì)量特性的驗(yàn)證進(jìn)程參數(shù) ? 確定預(yù)期用于生產(chǎn)路線和進(jìn)程控制的每個(gè)重要進(jìn)程參數(shù)的范圍 驗(yàn)證也要延伸到那些對(duì)于 API的質(zhì)量和純度很重要的確定的操作中。 XII．驗(yàn)證（ 12） A．驗(yàn)證政策（ ） 公司的所有政策、目的和驗(yàn)證途徑，包括生產(chǎn)進(jìn)程、清潔規(guī)程、分析手段、內(nèi)部程序控制測(cè)試規(guī)程、計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證和人員設(shè)計(jì)、復(fù)審、批準(zhǔn)和每個(gè)驗(yàn)證階段的文件記錄都應(yīng)記錄下來(lái)。 儲(chǔ)備樣品應(yīng)貯存在相同的包裝系統(tǒng)中，該系統(tǒng)是 API或某一與銷售產(chǎn)品的包裝系統(tǒng)相等或保護(hù)的比其更好的產(chǎn)品貯存的系統(tǒng)。 每一個(gè) API批次進(jìn)行過(guò)適當(dāng)檢測(cè)的儲(chǔ)備樣品應(yīng)在該批指派給生產(chǎn)者期限之后的一年都保存，或分發(fā)該批次之后的三年，甚至更長(zhǎng)。 一個(gè)典型的樣品是被用于進(jìn)行重測(cè)試目的的。通常是用重測(cè)試日期，而不是終了日期。 F．再測(cè)試的期限 () 當(dāng)一種中間體要轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)者的物料管理系統(tǒng)之外，并已指定了重測(cè)試期限，則需要 支持的 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 24 頁(yè) 共 41 頁(yè) 信息 （如發(fā)行的數(shù)據(jù)、測(cè)試結(jié)果）。當(dāng)數(shù)據(jù)存在并確定 API的穩(wěn)定性沒有降低，可以考慮延長(zhǎng)檢測(cè)間隔（如 9個(gè)月測(cè)定一次）。 對(duì)于 短貯存期 的 APIs，要更經(jīng)常的進(jìn)行測(cè)試。然而，如先前研究的 數(shù)據(jù)顯示 API預(yù)期能穩(wěn)定保存至少兩年，可以用少于三個(gè)的批次。例如，如果 API放在纖維桶里的袋子中出售，則穩(wěn)定性樣品也應(yīng)包裝在相同材料的袋子和規(guī)格較小與出售的桶相同或相似的桶中。 用來(lái)進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試的測(cè)試規(guī)程應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證和穩(wěn)定性標(biāo)志。另外，也要注明原生產(chǎn)者的名 稱和地址，對(duì)于原始的批次證書，要保留副本。如分析是由重包裝或重生產(chǎn)人員進(jìn)行的，分析證書也要注明他們的名字地址和電話，并提到原生產(chǎn)者。 在證書上應(yīng)列出根據(jù) pendial 或顧客要求進(jìn)行的每項(xiàng)測(cè)試，包括期限和得到的數(shù)字結(jié)果（如果測(cè)試結(jié)果是數(shù)字）。對(duì)于有期限的中間體或 APIs，期限 也應(yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽和分析證書上。 C．分析程序的確認(rèn) 見 12 章 () D． 分析證書 () 對(duì)于中間體或 API的每個(gè)批次都應(yīng)索取可信的分析證書。 雜質(zhì)的概述應(yīng)定期與調(diào)整建議或原料、儀器操作參數(shù)或生產(chǎn)進(jìn)程的修飾得到的 API改變的歷史數(shù)據(jù)相比較。雜質(zhì)的概述通常是依靠 API的生產(chǎn)進(jìn)程和來(lái)源 ，對(duì)于草藥或動(dòng)物來(lái)源的 APIs則通常不需要雜質(zhì)概述。 對(duì)一種雜質(zhì)的概述經(jīng)鑒定和未經(jīng)鑒定存在于典型的由生產(chǎn)進(jìn)程特定控制的批次應(yīng)對(duì)每種 API建立 。 二級(jí)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的每個(gè)批次應(yīng)根據(jù)書面草案進(jìn)行定期的再認(rèn)證。 二級(jí)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 也應(yīng)適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備、鑒定、測(cè) 試、改進(jìn)及儲(chǔ)存。要建立適當(dāng)?shù)臏y(cè)試來(lái)鑒定 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的純度 。從官方認(rèn)可得到的 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)若在供應(yīng)商建議的條件下儲(chǔ)存則可以不經(jīng)過(guò)檢測(cè)進(jìn)行使用。 對(duì)于 APIs 的生產(chǎn)，適當(dāng)?shù)脑捯玫?主要的文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) ， 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的來(lái)源也要進(jìn)行記錄。任何 OOS 結(jié)果后的 再取樣和再測(cè)試也要根據(jù)文件規(guī)程來(lái)進(jìn)行。 任何得到的 OOS 結(jié)果都應(yīng)根據(jù)規(guī)程進(jìn)行調(diào)查并記錄。 在進(jìn)行操作的同時(shí)，就應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室控制并記錄。規(guī)范應(yīng)包括對(duì)雜質(zhì)（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及剩余溶劑）的控制。規(guī)范、取樣計(jì)劃和測(cè)試規(guī)程及對(duì)它們的修改應(yīng)由適當(dāng)?shù)慕M織部門起 草，并由質(zhì)量部門復(fù)審改進(jìn)。規(guī)范和測(cè)試規(guī)程應(yīng)與那些登記 /存檔相一致。實(shí)驗(yàn)室記錄要按照 節(jié)的規(guī)定保存。 XI．實(shí)驗(yàn)室控制（ 11） A．控制概述（ ） 獨(dú)立的質(zhì)量部門應(yīng)管理足夠的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備 。 生產(chǎn)商要確保 API 或中間體傳輸?shù)钠跫s接收者（訂約人）了解并按照適當(dāng)?shù)膫鬏敽唾A存條件來(lái)操作。 APIs 和中間體要在不影響其質(zhì)量的條件下傳輸。 B．分發(fā)程序（ ） APIs 和中間體只能由質(zhì)量部門分發(fā)到第三個(gè)部門。如果對(duì)物料特性的保存很重要，則要記錄保存的條件。 在脫離生產(chǎn)者控制的傳輸過(guò)程中，中間體或 API 的包裝應(yīng)封好口，如封口破裂或丟失，則容器會(huì)發(fā)出警報(bào)提醒內(nèi)含物有變質(zhì)的可能性。這項(xiàng)檢查是包裝操作的一部分。該檢查要記錄在批生產(chǎn)記錄、設(shè)備日 志或其他的文件系統(tǒng)中。對(duì)于有重測(cè)試日期的中間體或 APIs，該日期也要標(biāo)注在標(biāo)簽和分析證書上。 如果中間體或 API 要轉(zhuǎn)移脫離生產(chǎn)者的物料管理系統(tǒng)的控制，生產(chǎn)者的名稱和地址、內(nèi)含物的數(shù)量、特別的轉(zhuǎn)移條件及任何特別的合法需要都應(yīng)包含在標(biāo)簽內(nèi)。 標(biāo)簽的操作要防止混淆，對(duì)中間體或 APIs 的操作要有物理或空間的分離 。 那些用過(guò)的有代表性的印刷的標(biāo)簽要包含批生產(chǎn)記錄。 在主要的生產(chǎn)記錄中保證一批發(fā)行的已印刷的標(biāo)簽要經(jīng)過(guò)仔細(xì)的檢查驗(yàn)證，證明其和規(guī)范的一致性。 舊的和過(guò)期的標(biāo)簽要銷毀。 所有與批號(hào)有關(guān)的標(biāo)簽或其他與批 次有關(guān)的印刷品都要銷毀。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 20 頁(yè) 共 41 頁(yè) 要建立使發(fā)行的、使用的和歸還的標(biāo)簽數(shù)量相和諧的規(guī)程，來(lái)評(píng)估有標(biāo)簽的包裝的數(shù)量與發(fā)行的標(biāo)簽數(shù)量的矛盾。 如果包裝材料再利用，則需要進(jìn)行與文件規(guī)程一致的清潔，且所有之前的標(biāo)簽都要取消或銷毀。 包裝要干凈，標(biāo)明中間體或 API的性質(zhì)；清潔，保證其用途。 每一批裝運(yùn)的包裝和標(biāo)簽材料的記錄都要保存，標(biāo)明接收、檢查或測(cè)試及是否接收或拒絕。 IX． APIs和中間體的包裝和鑒定標(biāo)簽 (9) A．概述（ ） 對(duì)于接收、鑒定、隔離、取樣、檢查及測(cè)試、發(fā)放和包裝標(biāo)簽材料的搬運(yùn)都應(yīng)有書面的規(guī)程。 生產(chǎn)操作要以防止中間體或 API 被其他物料污染的操作進(jìn)行。樣品，包括黏附在 micronizer 壁上的殘留物，卸料后留在離心機(jī)上的潮濕晶體殘留層，以及反應(yīng)器中液體或晶體的不完全卸料， 物料轉(zhuǎn)移到下一步進(jìn)程中 。 混合批次的期限或重測(cè)試日期應(yīng)建立在混合的最老殘?jiān)蚺蔚纳a(chǎn)日期上。驗(yàn)證包括會(huì)被混合進(jìn)程影響的重要性質(zhì)（如：粒子大小的分配、體積密度和流出密度）的測(cè)試。 混合進(jìn)程的批記錄要允許 追回組成該批的單個(gè)批次的記錄 。每一個(gè)批次的混合要用建立的規(guī)程來(lái)生產(chǎn)，并要在混合之前進(jìn)行單獨(dú)的測(cè)試，來(lái)滿足適當(dāng)?shù)囊?guī)范。從單獨(dú)批次（如：從單獨(dú)的結(jié)晶批次中收集的離心機(jī)填充物）的部分或進(jìn)一步進(jìn)程的一些批次部分的結(jié)合的混合內(nèi)部進(jìn)程被認(rèn)為是生產(chǎn)進(jìn)程的一部分而不是混合。 OOS 調(diào)查在以監(jiān)控和調(diào)整進(jìn)程為目的的進(jìn)程測(cè)試中并不是常規(guī)需要的。 內(nèi)部進(jìn)程取樣應(yīng)以防止樣品和其他中間體 APIs 的污染為原則來(lái)進(jìn)行操作。所有的測(cè)試和結(jié)果都要完整的記錄下來(lái)作為批記錄的一部分。 重要的內(nèi)部進(jìn)程控制（和重要進(jìn)程監(jiān)控），包括控制點(diǎn)和方法，需要書面記錄并由質(zhì)量部門改進(jìn)。 該標(biāo)準(zhǔn)和類型及測(cè)試的范圍 要依靠正在生產(chǎn)的中間體或 API 的性質(zhì)，進(jìn)行的反應(yīng)或進(jìn)程步驟以及引入進(jìn)程的產(chǎn)品質(zhì)量多樣性的程度。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 18 頁(yè) 共 41 頁(yè) C．內(nèi)部進(jìn)程取樣和控制（ ） 要建立書面規(guī)程來(lái)監(jiān)控進(jìn)度，控制引起中間體和 APIs 質(zhì)量特征多樣性的進(jìn)程步驟。在完成進(jìn)程目標(biāo)值（如 pH 調(diào)整、氫化、預(yù)先規(guī)范的干燥）時(shí)時(shí)間期限