【正文】 分離和純化 物理步驟及包裝 從動物來源得到的 API 器官、液體、組織的收集 剪切、混合和初始進(jìn)程 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 從植物來源得到的 API 植物的收集 剪切和初始提取 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 3 頁 共 41 頁 從草藥提取API 植物的收集 剪切和初始提取 進(jìn)一步提取 物理步驟及包裝 由粉碎的或粉末狀草藥組成的 API 植物和 /或培養(yǎng)物、收獲物的收集 剪切 /粉碎 物理步驟及包裝 生物技術(shù)：發(fā)酵 /細(xì)胞培養(yǎng) 主要細(xì)胞群和工作細(xì)胞群的建立 工作細(xì)胞群的保藏 細(xì)胞培養(yǎng)和 /或發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 經(jīng)典發(fā)酵法生產(chǎn) API 細(xì)胞群的建立 細(xì)胞群的保藏 將細(xì)胞引入發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 II．質(zhì)量管理 (2) A. 原則 () 質(zhì)量應(yīng)該是所有跟生產(chǎn)有關(guān)的人員的責(zé)任。 審查的結(jié)果和糾正的行動應(yīng)該記錄下來，并引起企業(yè)管理負(fù)責(zé)人的注意。任何人員在任何時候（醫(yī)療檢查或管理監(jiān)督時）發(fā)現(xiàn)有明顯的疾病或外傷口則不得從事生產(chǎn)活動，因為這樣的健康狀況會影響到 APIs 的質(zhì)量，直至病愈或經(jīng)醫(yī)學(xué)主管人員鑒定不會影響或危害 APIs的安全性和質(zhì)量為止。繪一幅所有這些設(shè)施的草圖是很有必要的。 必須建立和執(zhí)行適當(dāng)?shù)拇胧﹣矸乐谷藛T和物料從一個專門的生產(chǎn)區(qū)域到另一個生產(chǎn)區(qū)域的流動所引起的交叉感染。 已關(guān)閉的或停止使用的儀器在適當(dāng)?shù)臅r候也應(yīng)投入使用。 重要儀器改進(jìn)的校驗標(biāo)準(zhǔn)的背離如果從上一次成功的校準(zhǔn)開始對生產(chǎn)的中間體或 APIs 質(zhì)量有影響的應(yīng)該進(jìn)行檢測。 數(shù)據(jù)可以通過額外的第二種途徑記錄在計算機控制系統(tǒng)中。對于內(nèi)部進(jìn)程控制的標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)建立并存檔。這種調(diào)查應(yīng)延續(xù)到與該背離或失敗有關(guān)的其他批次。提供這種保障的措施應(yīng)包含以下一項或多項： ? 清潔證書 ? 追蹤混雜的測試 ? 供應(yīng)商的審核 大量的貯存包裝和它們的增加、填充和卸貨先要經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿炞C。 撤消的樣品包 裝要小心的打開，隨后再關(guān)上，并標(biāo)簽出其已經(jīng)被取過樣。 B．時間期限（ ） 在主要的 生產(chǎn)說明（見 ）中指定了時間期限，就必須滿足來確保中間體和 APIs 的質(zhì)量，若有不符則應(yīng)記錄并進(jìn)行評估。 OOS 批 次不能與以滿足規(guī)范為目的的其他批次混合。 B．包裝材料 （ ） 包裝是為了提供足夠的保護(hù)，防止中間體或 API在運輸和貯存期間的變質(zhì)或污染。 用于中間體或 APIs 包裝的標(biāo)簽要包括名稱或驗證碼、批號、及貯存條件，這些信息對于確保中間體或 API 的質(zhì)量是很重要的。 對于某一種 API 或中間體如有特殊的傳輸或貯存條件要標(biāo)在標(biāo)簽上。規(guī)程應(yīng)包括數(shù)據(jù)的分析、重要問題是 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 22 頁 共 41 頁 否存在的評估、糾正行動任務(wù)的分配、及結(jié)論。生物技術(shù)的因素包括在 ICH Q6B指導(dǎo)中。 正常情況下，開始的三個商品批次應(yīng)放在穩(wěn)定性監(jiān)控程序下來確定重測試或終了日期。足夠數(shù)量的要保存至少兩個完整的概略分析，或若沒有藥典的單獨圖表，則要兩個完整的規(guī)范分析。預(yù)期驗證是首選方法，但在有些情況下其他方法也可以使用。 F．驗證實施系統(tǒng)的階段重審（ ） 系統(tǒng)和進(jìn)程應(yīng)進(jìn)行階段性評估來證明其在操作中仍然可行。 儀器的 清潔 /消毒研究應(yīng)主要針對微生物和內(nèi)毒素污染物中對于有需要減少 API 微生物總量或內(nèi)毒素，或其他有關(guān)污染物（如用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的未消毒的 APIs）的進(jìn)程。 目前劑型的生產(chǎn)者應(yīng)注意建立的生產(chǎn)的改變，及能影響 API質(zhì)量的進(jìn)程控制規(guī)程?？茖W(xué)的判定能決定哪些額外的測試和驗證研究對于使驗證進(jìn)程正當(dāng)合適。 應(yīng)使用經(jīng)驗證的對檢測殘余物或污染物敏感的分析方法。 重要的進(jìn)程參數(shù)應(yīng)在進(jìn)程驗證的研究中進(jìn)行控制和監(jiān)督。 ? 運行認(rèn)證（ OQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了的進(jìn)行文件確認(rèn)，在預(yù)期的操作范圍內(nèi)操作。 G． 儲備 /保持樣品 () 儲備樣品的包 裝和保管是用來進(jìn)行 API批次質(zhì)量的潛在將來評估的，而不是用來進(jìn)行將來穩(wěn)定性測試的。 E． APIs的穩(wěn)定性監(jiān)控 () 應(yīng)建立一個有文件記錄的、正要進(jìn)行的測試項目來監(jiān)控 APIs 性質(zhì)的穩(wěn)定性，其結(jié)果應(yīng)用來確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和重測試或終了期限。 B． 中間體和 APIs的檢測 () 對于中間體和 API的每個批次，要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z測來檢測與規(guī)范的一致性。如果 API 對微生物純度有相應(yīng)的規(guī)范，則對微生物總數(shù)和有害有機體應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)南拗撇⒙男性摌?biāo)準(zhǔn)；若 API 對內(nèi)毒素有相應(yīng)的規(guī)范，也應(yīng)建立限制并履行。 除非有可改變的系統(tǒng)來防止無意識的或無 授權(quán)的經(jīng)隔離的、拒收的、歸還的或取消的物料，分開的貯存區(qū)域要指派給暫時貯存的物料，直到已做出其將來用途的決定。檢查的結(jié)果要用文件記錄。 當(dāng) APIs 進(jìn)行純化后要進(jìn)行預(yù)防來避免污染。應(yīng)建立確保收集后取樣完整性的規(guī)程。與重要步驟收率的不符應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查出影響批次質(zhì)量的因素或潛在因素。 樣品在所抽取的物料批次中要有代表性。原料必須進(jìn)行隔離直到其被取樣 、檢查或測試，適當(dāng)?shù)脑挘l(fā)放至使用。 這些記錄應(yīng)該在發(fā)行時使用唯一的批號或認(rèn)證號、日期和簽名。 規(guī)范、說明、規(guī)程和記錄都可以以原件形式保存，或以復(fù)印、微縮膠片、單片縮影膠片或其他精確的原始記錄再生的形式保存。記錄須包括所有的改變，包括修飾和軟硬件的增強，以及其他重要的系統(tǒng)組成成分。 如果其存在，儀器校準(zhǔn)應(yīng)按照 可追蹤的標(biāo)準(zhǔn)到被鑒定的標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行實施。 用于生產(chǎn)中間體和 API的主要的設(shè)備（如反應(yīng)器、貯存容器 ）和長期安裝的生產(chǎn)線必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證。 當(dāng)被生產(chǎn)者用于生產(chǎn)的水源達(dá)到了一定的質(zhì)量，就必須用適當(dāng)?shù)男袆訕?biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行驗證和監(jiān)控處理。適當(dāng)?shù)脑掜氂凶銐虻牧茉『?/或更衣設(shè)備。在需要時也要配戴頭罩、面罩、手套及臂罩以防止中間體和 APIs的污染。 質(zhì)量部門應(yīng)該復(fù)審并改進(jìn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件。 這份文件的指導(dǎo)被應(yīng)用于表１中的灰色部分的步驟，然而，其中所有顯示的步驟并不需要都完成。 C． 范圍（ ） 這份指導(dǎo)用于人類藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品中 APIs 的生產(chǎn)，也用于 由立即優(yōu)先于使 APIs 無菌 的無菌 APIs 的生產(chǎn)中。如果有其他途徑能滿足實施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進(jìn)行改變。但是，它并沒有包含用血液或原生質(zhì)作為原料來生產(chǎn) APIs。 每一個生產(chǎn)者都必須為參與管理和適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)人員進(jìn)行的質(zhì)量管理來建立、存檔和執(zhí)行有效的系統(tǒng)。商定的糾正行動應(yīng)該及時有效的實行。 C．顧問（ ） 關(guān)于中間體或 APIs 生產(chǎn)和控制的顧問應(yīng)受過足夠的教育、訓(xùn)練并有豐富的經(jīng)驗，或 三者相結(jié)合，以便對他們受聘項目履行咨詢職責(zé)。 適當(dāng)?shù)脑捯峁┳銐虻耐L(fēng)設(shè)備、空氣凈化設(shè)備和排氣裝置。 任何一個有劇毒的無藥物活性的物料的生產(chǎn)活動（包括稱重、制粉或包裝），如除草劑和殺蟲劑，不能用與 APIs 產(chǎn)品 相同的廠房和設(shè)備來管理。當(dāng)該儀器重新開始使用時，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防來使污染的風(fēng)險降到最低。 D．計算機控制系統(tǒng)（ ） 與 GMP相關(guān)的計算機控制系統(tǒng)要進(jìn)行驗證。 VI．文件和記錄（ 6） A．文件系統(tǒng)和規(guī)范（ ） 所有與中間體或 APIs 生產(chǎn)相關(guān)的文件都應(yīng)準(zhǔn)備、復(fù)審、改進(jìn)并根據(jù)書面規(guī)程分發(fā)。 如果在文件中使用電子簽名，則能更容易鑒別和更安全。 F．實驗室控制記錄（ ） 實驗室控制記錄應(yīng)包括所有從進(jìn)行測試到與建立的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)一致的完整數(shù)據(jù)，包括檢查和化驗，如下： ? 收到的用于檢測的樣品的描述，包括物料的名稱和來源，批號或其他唯一的編號，取到的樣的數(shù)據(jù)，適當(dāng)?shù)脑挘€有收到測試樣品的數(shù)量和日期 ? 每一個測試方法的描述和參考文獻(xiàn) ? 由該方法描述的用于每個測試的樣品的重量或尺寸的敘述，與標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備和測試前后對照的數(shù)據(jù) ? 由每一個測試所得的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄，另外還有實驗室儀器測出的圖片、圖表和光譜，鑒別表明特定的原料和批次 ? 所有跟測試有關(guān)的進(jìn)行的計算記錄，包括例如 ：尺寸單元、轉(zhuǎn)換因子和平衡因子 ? 測試結(jié)果和其怎樣與建立的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較的描述 ? 進(jìn)行測試的人員的簽名，并表明測試日期 ? 另一個對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)的精確性、完全性、一致性的復(fù)審的人員簽名和注明日期 完整的記錄應(yīng)保存為： ? 建立的分析方法的任何修飾 ? 實驗室儀器、設(shè)備、儀表和紀(jì)錄儀器的階段性校準(zhǔn) ? 對 APIs 進(jìn)行的所有穩(wěn)定性測試 ? OOS（ outofspecification）調(diào)查 G．批生產(chǎn)記錄復(fù)審（ ） 應(yīng)建立并跟進(jìn)書面規(guī)程，以進(jìn)行批生產(chǎn)和實驗室控制記錄的復(fù)審和改進(jìn)，包括依從的批次的 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 15 頁 共 41 頁 發(fā)放或分發(fā)之前建立的中間體 或 APIs 的包裝和標(biāo)簽的規(guī)范。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 16 頁 共 41 頁 物料的每個包裝或每組包裝（批次）都要用單獨的編號、批號和接收號進(jìn)行分配和鑒定。 D． 貯存 () 物料的搬運和貯存要用防止降解、污染和交叉污染的的形式。在完成進(jìn)程目標(biāo)值（如 pH 調(diào)整、氫化、預(yù)先規(guī)范的干燥）時時間期限就不適當(dāng)了，因為反應(yīng)或進(jìn)程步驟的完成由內(nèi)部進(jìn)程的取樣和測試來決定。每一個批次的混合要用建立的規(guī)程來生產(chǎn)，并要在混合之前進(jìn)行單獨的測試，來滿足適當(dāng)?shù)囊?guī)范。 包裝要干凈，標(biāo)明中間體或 API的性質(zhì)；清潔，保證其用途。 如果中間體或 API 要轉(zhuǎn)移脫離生產(chǎn)者的物料管理系統(tǒng)的控制，生產(chǎn)者的名稱和地址、內(nèi)含物的數(shù)量、特別的轉(zhuǎn)移條件及任何特別的合法需要都應(yīng)包含在標(biāo)簽內(nèi)。 生產(chǎn)商要確保 API 或中間體傳輸?shù)钠跫s接收者（訂約人）了解并按照適當(dāng)?shù)膫鬏敽唾A存條件來操作。任何 OOS 結(jié)果后的 再取樣和再測試也要根據(jù)文件規(guī)程來進(jìn)行。 雜質(zhì)的概述應(yīng)定期與調(diào)整建議或原料、儀器操作參數(shù)或生產(chǎn)進(jìn)程的修飾得到的 API改變的歷史數(shù)據(jù)相比較。然而，如先前研究的 數(shù)據(jù)顯示 API預(yù)期能穩(wěn)定保存至少兩年，可以用少于三個的批次。 XII．驗證（ 12） A．驗證政策（ ） 公司的所有政策、目的和驗證途徑，包括生產(chǎn)進(jìn)程、清潔規(guī)程、分析手段、內(nèi)部程序控制測試規(guī)程、計算機管理系統(tǒng)的驗證和人員設(shè)計、復(fù)審、批準(zhǔn)和每個驗證階段的文件記錄都應(yīng)記錄下來。在這兒討論這些方法及其可行性。對系統(tǒng)或進(jìn)程沒有做出重大改變時，及質(zhì)量復(fù)審確定系統(tǒng)或進(jìn)程一致的與生產(chǎn)的原料滿足規(guī)范，就沒有必要進(jìn)行再驗證了。 清潔規(guī)程應(yīng)在驗證后在適當(dāng)?shù)拈g隔期受到監(jiān)控，來保證在路線生產(chǎn)中使用時那些規(guī)程有效。 XIV．原料的拒收和再利用（ 14） A．拒收（ ） 沒有達(dá)到規(guī)范的中間體和 APIs應(yīng)進(jìn)行檢驗并隔離。一個規(guī)程的分類可以幫助決定測試的級別、驗證和所需文件來使驗證程序的改變正當(dāng)，改變可以依靠改變的性質(zhì)和范圍及這些改變對于進(jìn)程的作用來分類（如主要和次要）。當(dāng)產(chǎn)品表面由于儀器的設(shè)計和進(jìn)程限制（如：軟管內(nèi)表面、傳輸管道、小批或處理有毒物料的反應(yīng)器，小而復(fù)雜的儀器如 micronizers 和 microfluidizers）不容易接近時 ,吸取取樣則不可行。對于回顧驗證， 10 到 30 個聯(lián)貫批次的主要數(shù)據(jù)應(yīng)檢查其指定進(jìn)程的一致性，但如果經(jīng)證明，則可以檢驗較少的批次。 ? 安裝認(rèn)證（ IQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了，按照改進(jìn)的設(shè)計進(jìn)行文件確認(rèn)，確保其按照生產(chǎn)廠家的建議進(jìn)行安裝。 一個典型的樣品是被用于進(jìn)行重測試目的的。另外，也要注明原生產(chǎn)者的名 稱和地址，對于原始的批次證書，要保留副本。 二級文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的每個批次應(yīng)根據(jù)書面