【正文】 文件系統(tǒng)、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑來完成。 除非其他提及，生產(chǎn)用水必須滿足 WHO規(guī)定的飲用水（可攜帶的）質(zhì)量的條款。 D． 牽制政策 （ ） 專門的生產(chǎn)區(qū)域，包括儀器、空氣處理設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)該應(yīng)用于生產(chǎn)高致敏性的產(chǎn)品，如青霉素或頭孢菌素等。這些劇毒的無藥物活性物料的處理和貯存須與 APIs分開。 G． 衛(wèi)生與維護（ ） 生產(chǎn)中間體和 APIs所用到的廠房應(yīng)進行適當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)和維護，并保持清潔。 儀器應(yīng)設(shè)計成與原料、中間體或 APIs接觸的表面不會影響中間體和 APIs的質(zhì)量超出官方或其他的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。任何從該操作衍生出來的物質(zhì)都要進行評估，以確保對物料的用途沒有有害的影響。 應(yīng)保存一份對儀器和重要裝置（如使用儀器和公用設(shè)施系統(tǒng)）所繪的草圖。這些程序應(yīng)包括： ? 儀器清潔責(zé)任的委派 ? 清潔日程，適當(dāng)?shù)脑挵ㄐl(wèi)生日程 ? 對清潔方法和用具，包括用于儀器清潔的清潔稀釋液，進行完整的描述 ? 適當(dāng)?shù)脑?，對儀器的每一部分的分解和重新安裝的說明，來確保清潔的進行 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 10 頁 共 41 頁 ? 對之前批次鑒定的移除說明 ? 對在使用前防止清潔儀器被污染的保護說明 ? 可行的話，對儀器使用前進行立即的潔凈檢查 ? 適當(dāng)?shù)脑挘⑦M程完成與儀器清 潔之間 最大時間限度的規(guī)定 設(shè)備和器具須進行清潔、貯存，適當(dāng)?shù)脑?，衛(wèi)生或消毒，來防止污染或原料殘留物改變中間體或 API的質(zhì)量，而不符合官方或其他建立的規(guī)定。 儀器須用適當(dāng)?shù)耐緩竭M行其容量和潔凈狀況的認證。 重要儀器的現(xiàn)行校準(zhǔn)狀況應(yīng)被了解和證明。深度和廣度的驗證依靠計算機應(yīng)用的多樣性、復(fù)雜性和重要性。 計算機控制系統(tǒng)能有效的防止不合法的進入和對數(shù)據(jù)的改變，它也能控制防止數(shù)據(jù)的冗長 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 11 頁 共 41 頁 （如關(guān)閉的系統(tǒng)和沒抓取的數(shù)據(jù)）。 與計算機控制系統(tǒng)有關(guān)的會影響中間體或 APIs 質(zhì)量或記錄可靠性或測試結(jié)果的事件都應(yīng)進行記錄和檢測。 如果系統(tǒng)的癱瘓會導(dǎo)致記錄永遠的丟失，則應(yīng)對系統(tǒng)進行備份。這樣的文件可以是書面形式也可以是電子形式。 所有生產(chǎn)、控制、分發(fā)記錄在該批次的期限內(nèi)至少保存一年。 在保存階段，記錄描述的各種活動中，原始的文件或副本應(yīng)在其建立后就隨時準(zhǔn)備好。 原料、中間體，適當(dāng)?shù)脑挘?APIs、標(biāo)簽和包裝材料的規(guī)范都應(yīng)建立并存檔。 B．儀器的清潔和使用記錄（ ） 主要儀器的使用、清潔、衛(wèi)生及消毒和維護記錄都應(yīng)包括日期、時間（適當(dāng)?shù)脑挘?、產(chǎn)品、該儀器生產(chǎn)的每批產(chǎn)品的批號以及進行清潔和維護的人員。 D．主要生產(chǎn)說明 (主要生產(chǎn)和控制記錄 ) （ ） 為了保障批與批之間的一致性， 應(yīng)準(zhǔn)備 每一個中間體和 API的主要生產(chǎn)說明，由一個人注明日期和簽名，再由質(zhì)量部門的另一人單獨核實，標(biāo)明日期和簽名。批 生產(chǎn)記錄應(yīng)在發(fā)行之前被檢驗，以確保它是一個正確的版本、一個對適當(dāng)?shù)闹饕a(chǎn)品說明的清晰再現(xiàn)。 批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）中每一個重要步驟的完整文件應(yīng)包含： ? 日期，適當(dāng)?shù)脑?，時間 ? 使用的主要設(shè)備（如：反應(yīng)器、干燥器、粉碎機等）的說明 ? 每個批次特定的認證，包括重量、尺寸和生 產(chǎn)中的原料、中間體或任何再加工物料批號 ? 重要進程參數(shù)真實的結(jié)果記錄 ? 任何已完成的取樣 ? 實施和直接管理或檢驗操作中每一重要步驟的人員簽名 ? 內(nèi)部進程和實驗室檢測結(jié)果 ? 適當(dāng)階段或時期的真實收率 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 14 頁 共 41 頁 ? 中間體或 API 包裝和標(biāo)簽的描述 ? 如果用于商業(yè)途徑，中間體或 API 有代表性的標(biāo)簽 ? 如單獨貯存，其評估、調(diào)查的管理（如適當(dāng)）或與調(diào)查有關(guān)的任何提到的背離。 重要進程步驟的批生產(chǎn)和實驗室控制記錄應(yīng)該在 APIs 批次分發(fā)之前由質(zhì)量部門進行復(fù)審和改進。 VII．物料管理（ 7） A．控制概述（ ） 要有對收據(jù)、證明、隔離、貯存、處理、取樣、檢測和原料的接收和拒 收的描述的書面規(guī)程。 重要原料提供來源的改變要根據(jù) 13 章，改變控制來處理。要防止購入的物料錯誤的卸貨，混入其他堆垛中。這個編號應(yīng)該用于記錄每個批次的部署，并應(yīng)建立每個 批次的鑒定系統(tǒng)。在減少內(nèi)部測試之前的至少三批次要進行完全的分析。對包裝、標(biāo)簽、批號記錄的肉眼檢查能證明這些物料是否合格。取樣包裝的數(shù)量和取樣尺寸應(yīng)該建立在取樣計劃上，該計劃要把物料、物料多樣性、供應(yīng)商的過去質(zhì)量史和分析所需數(shù)量的重要性列入考慮當(dāng)中。 貯存在纖維桶、袋子或盒子中的物料要離開地面保存，適當(dāng)?shù)脑捹A存在便于清潔和檢查的地方。 E． 重評估 () 原料適當(dāng)?shù)脑捯?jīng)過重評估， 來決定起在生產(chǎn)中是否適用（如延長貯存或暴露在加熱或潮濕 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 17 頁 共 41 頁 環(huán)境中） VIII．生產(chǎn)和內(nèi)部進程控制（ 8） A．生產(chǎn)操作 () 中間體和 API 生產(chǎn)的原料應(yīng)該在不影響其正常用途的適當(dāng)條件下進行稱重和測量，稱重和測量的工具要具有一定的精確性。 實際的收率應(yīng)與設(shè)計的生產(chǎn)進程步驟的預(yù)期收率進行比較。 主要儀器單元的進程狀況應(yīng)由單獨的儀器單元或適當(dāng)?shù)奈募涗?、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑等形式反應(yīng)出來。 進一步進程的中間體應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存來確保其使用的適當(dāng)。在初期的進程步驟中可以適當(dāng)放松一些內(nèi)部進程控制，但在后期的步驟中（如分離和純化步驟）要進行嚴(yán)格的控制。 書面規(guī)程應(yīng)描述內(nèi)部進程物料、中間體和 APIs 的取樣方法，取樣計劃和程序應(yīng)依據(jù)科學(xué)合理的取樣操作。 D． 中間體和 APIs的混合批次 () 這個文件的目的，混合定義為在相同規(guī)范范圍內(nèi)生產(chǎn)的同類中間體或 API 物料結(jié)合的進程。 統(tǒng)一的混合操作包括，但不僅僅是： ? 小批次之間的混合來加大批次的規(guī)模 ? 相同中間體或 API 批次殘渣（如：相對小數(shù)量的分離出來的物料）的混合，來組成單獨的批次 混合進程要經(jīng)過足夠的控制和記錄，且適當(dāng)?shù)脑?，混合的批次要檢測其與規(guī)范的一致性。 如果混合會影響穩(wěn)定性，則要進行最后混合批次的穩(wěn)定性測試。這樣的使用不應(yīng)該導(dǎo)致降解或改變 API 雜質(zhì) 的微生物污染。 包裝和標(biāo)簽材料應(yīng)與規(guī)范相一致，若沒有照規(guī)范做則需被拒收來防止操作中不適當(dāng)?shù)挠猛?。包裝材料不能有活性、附加性、或吸收性，以防改變中間體或 API的質(zhì)量在指定范圍外的改變。這樣的矛盾要經(jīng)過調(diào)查，該調(diào)查要由質(zhì)量部門來改進。 用于印刷包裝操作標(biāo)簽的印刷工具要受到控制，保證所有未印刷的與指定的批生產(chǎn)記錄的印刷過的相一致。 D．包裝和標(biāo)簽操作（ ） 要有文件規(guī)程來確保使用了正確的包裝材料和標(biāo)簽。對于有期限的中間體或 APIs，則該期限要標(biāo)注在標(biāo)簽和分析證書上。 已包裝和標(biāo)簽的中間體或 APIs 應(yīng)經(jīng)過檢查，確保該批次的包裝都貼上了正確的標(biāo)簽。 X．貯存和分發(fā)（ 10） A．倉庫程序（ ） 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 21 頁 共 41 頁 在適當(dāng)?shù)那闆r下（如：需要時可控制的溫度和濕度），設(shè)備要適合于所有物料的貯存。如果有適當(dāng)?shù)目刂坪驼_的文件記錄，當(dāng)由質(zhì)量部門授權(quán)，其也可以在與另一個部門隔離的情況下在公司的控制下傳輸。 對于每一 批中間體和 API，要有適當(dāng)?shù)姆职l(fā)制度，使其能隨時允許召回。 所有的規(guī)范、取樣計劃和測試規(guī)程都要科學(xué)合理，適當(dāng)?shù)谋ＷC原料、中間體、 APIs 及標(biāo)簽和包裝材料符合質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)。 APIs 適當(dāng)?shù)囊?guī)范要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)建立并與生產(chǎn)進程相一致。任何與以上所述不符之處都應(yīng)有記錄并進行解釋。 試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液要根據(jù)書面規(guī)程來配制并標(biāo)記，對于分析試劑或標(biāo)準(zhǔn)溶液可適當(dāng)?shù)膽?yīng)用日期標(biāo)注。 在官方認可的 主要文獻標(biāo)準(zhǔn) 不能使用時，就應(yīng)建立“內(nèi)部主要標(biāo)準(zhǔn)”。 二級文獻標(biāo)準(zhǔn) 的每個批次的適用性要在與 主要文獻標(biāo)準(zhǔn) 的使用比較前決定。對雜質(zhì)的概述應(yīng)包括驗證或一些定性分析指示（如：保持時間），每種雜質(zhì)的范圍及每種經(jīng)鑒定雜質(zhì)（如有機物、無機物、溶劑）的分類。 對于經(jīng)過微生物鑒定的中間體和 API要進行適當(dāng)?shù)纳锛夹g(shù)測試。對于有重測試日期的中間體或 APIs，重測試日期也應(yīng)標(biāo)明。 如果新的證書的發(fā)行是重包裝 /重生產(chǎn)者、代理人或經(jīng)紀(jì)人受益的，這些證書要標(biāo)明對其進行分析的實驗室的名稱、地址和電話。 穩(wěn)定性樣品應(yīng)貯存在模擬出售的容器中。 之后，至少每年一個生產(chǎn)的 API（除非那年沒有生產(chǎn)）批次應(yīng)加入到穩(wěn)定性監(jiān)控程序中，并至少每年進行測試確定其穩(wěn)定性。 適當(dāng)?shù)脑?，穩(wěn)定性貯存條件應(yīng)與 ICH指導(dǎo)在穩(wěn)定性方面的規(guī)定相一致。 如果（ 1）指導(dǎo)批次使用了模擬用于商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終進程的生產(chǎn)和規(guī)程的方法；（ 2） API的質(zhì)量表現(xiàn)了商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的物料，則初步的 API重測試期限可以建立在批次的指導(dǎo)規(guī)模上。對于有重測試日期的 APIs，相同的儲備樣品應(yīng)在該批次完全分發(fā)給生產(chǎn)者之后保留三年。 重要的參數(shù) /特性都應(yīng)在發(fā)展階段或從歷史數(shù)據(jù)進行正常的驗證，再生產(chǎn)操作需要的范圍要進行定義。 驗證草案應(yīng)指定重要的進程步驟和標(biāo)準(zhǔn)及實施的驗證類型（如：回顧的、預(yù)期的、協(xié)助的），和正在進行的進程的數(shù)量。資格認證通常包括以下活動 ，單獨或結(jié)合使用： ? 設(shè)計認證（ DQ）：對設(shè)備、儀器或系統(tǒng)提出的設(shè)計的文件確認其是適合于它的用途的。 D．進程驗證的途徑（ ） 進程驗證（ PV）是進程在建立參數(shù)的范圍內(nèi)操作的文件證明， 它可以有效的可再生的進行中間體或 API的生產(chǎn)，來滿足預(yù)先確定的規(guī)范和質(zhì)量特性。 預(yù)期驗證對于所有的 API進程都可以使用，如 。 有一個例外可以進行回顧驗證，由于原料、儀器、系統(tǒng)、設(shè)備或生產(chǎn)進程的改變，在 API質(zhì)量沒有明顯變化時使用較好建立的進程。對于預(yù)期和協(xié)助驗證，三個聯(lián)貫成功的生產(chǎn)批次應(yīng)用作指導(dǎo)，但是也會有運行的額外進程 被證明與進程（如：復(fù)雜的 API進程或延伸完成時間的 API 進程） 一致的情況。 進程 驗證應(yīng)確定每種 API的雜質(zhì)概述都在指定的范圍內(nèi)。 G．清潔驗證（ ） 清潔規(guī)程應(yīng)進行驗證。如果不同的 APIs 或中間體在同一臺機器上生產(chǎn)，且該儀器用相同的規(guī)程進行清潔，一個典型的中間體或 API可以選擇來進行清潔驗證。 樣品應(yīng)包括刷水、殘渣或可選的方法（如直接提?。m當(dāng)?shù)?話，檢測不溶和可溶的殘留物。殘留物極限應(yīng)可行、可得、可證實，并建立在最有害的殘留物基礎(chǔ)上。儀器的清潔可以被可行的分析測試和肉眼檢測監(jiān)控，肉眼檢測能允許集中在小區(qū)域的總的污染物的檢測，否則用取樣或分析來進行沒有發(fā)現(xiàn)的檢查。 完整的記錄應(yīng)保存在驗證的分析方法的任何修飾下，這樣的記錄應(yīng)包括修飾的原因和適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)來驗證修飾生產(chǎn)結(jié)果，該結(jié)果要與建立的方法同樣精確和可信。 所提改變的潛在對中間體或 API的影響應(yīng)進行評估。 當(dāng)改變實 施后，對改變下的第一個批次的生產(chǎn)和檢測應(yīng)進行評估。這些中間體或 APIs可進行如下再加工或重操作，最后的拒收物料的應(yīng)被記錄。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 29 頁 共 41 頁 把沒有反應(yīng)的物料重新引入進程，再一次進行化