【正文】 容易拿取 。 對以下的活動須有規(guī)定的區(qū)域和控制系統(tǒng)： ? 購入的原料、未決的發(fā)放或拒收物料的收據(jù)、證明、樣品和檢疫證明 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 7 頁 共 41 頁 ? 中間體和 APIs的發(fā)放和拒收之前的隔離 ? 中間體和 APIs的取樣 ? 進一步部署前保留拒收的物料（如歸還、再加工或銷毀） ? 發(fā)放的物料的貯存 ? 生產(chǎn)操作 ? 包裝和標簽操作 ? 實驗操作 應(yīng)有足夠的洗滌和清潔設(shè)備提供給所有人員。 若有的儀器能對自身提供足夠的保護（如關(guān)閉或 包含系統(tǒng) ） ，則這些儀器可以放在室外。設(shè)備的設(shè)計必須適當?shù)南拗莆⑸镂廴疚锏臄?shù)量，使其符合已建立的中間體或 APIs的微生物規(guī)范。 IV．廠房和設(shè)備（ 4） A．設(shè)計和結(jié)構(gòu)（ ） 任何用于中間體和 APIs 生產(chǎn)的廠房和設(shè)施在選址、設(shè)計和結(jié)構(gòu)上都要便于所從事生產(chǎn)類型的清洗、保養(yǎng)和操作。 C．顧問（ ） 關(guān)于中間體或 APIs 生產(chǎn)和控制的顧問應(yīng)受過足夠的教育、訓(xùn)練并有豐富的經(jīng)驗，或 三者相結(jié)合，以便對他們受聘項目履行咨詢職責。 若有人員有傳染性疾病或在身體表面有損傷則不能從事生產(chǎn)活動，否則會導(dǎo)致 APIs 質(zhì)量的下降。 所有人 員應(yīng)避免直接與中間體或 APIs接觸。 所有人員應(yīng)該穿著適合于他們各自生產(chǎn)活動的干凈的服裝，并且這些服裝要進行適當?shù)母淖儭Ｅ嘤?xùn)的記錄必須保存，培訓(xùn)應(yīng)進行階段性的評估。 所有從事中間體和 APIs生產(chǎn)的人員的責任必須以書面形式指定。經(jīng)過同意的 矯正行動 應(yīng)在一定時間內(nèi)被有效的完成。這樣的復(fù)審?fù)ǔ?yīng)該每年管理并存檔一次，并 且至少應(yīng)該包含： ? 重要的內(nèi)部進程和重要 API測試結(jié)果的復(fù)審 ? 所有沒有達到所建立起的規(guī)范的批次的復(fù)審 ? 所有重要的背離或不一致的以及相關(guān)測試的復(fù)審 ? 任何執(zhí)行的進程或分析方法的改變的復(fù)審 ? 穩(wěn)定性監(jiān)控程序結(jié)果的復(fù)審 ? 所有與質(zhì)量相關(guān)的回復(fù)、投訴和反饋的復(fù)審 ? 矯正行動的充分性的 復(fù)審 應(yīng)該對這些復(fù)審的結(jié)果進行評估，這些由 矯正行動 或者任何再驗證所組成的評估應(yīng)該被采納。商定的糾正行動應(yīng)該及時有效的實行。發(fā)放或拒收生產(chǎn)公司控制以外的中間體的使用 2. 建立發(fā)放或拒收原料、中間體、包裝和標簽材料的系統(tǒng) 3. 在運出分發(fā)的 API之前復(fù)審已完成的批產(chǎn)品和實驗室重要進程步驟的控制記錄 4. 確保重要的背離活動已經(jīng)被調(diào)查和解決 5. 改進所有規(guī)范和主要產(chǎn)品的說明 6. 改進所有影響到中間體和 APIs質(zhì)量的程序 7. 確保實施內(nèi)部審核（自我檢查） 8. 改進中間體 API的合同生產(chǎn)者 9. 改進會潛在影響中間體和 API質(zhì)量的變化 10. 復(fù)審和改進驗證的草案和報告 11. 確定與質(zhì)量相關(guān)的投訴都調(diào)查解決了 12. 確保有效的系統(tǒng)用于保持和校準重要的儀器 13. 確保原料得到適 當?shù)臋z測，并且結(jié)果有所記錄 14. 確定有穩(wěn)定的數(shù)據(jù)來支持重測試或終止期限，及對 APIs和中間體進行適當?shù)馁A存 15. 進行產(chǎn)品質(zhì)量復(fù)審（見 ） C. 生產(chǎn)活動的責任（ ） 生產(chǎn)活動的責任 應(yīng)以書面形式記下，并應(yīng)該包括，但不是必須限制，如下： 1. 根據(jù)書面程序進行中間體或 APIs產(chǎn)品說明的準備、復(fù)審、改進和分發(fā) 2. 根據(jù)之前的改進說明生產(chǎn) APIs，適當?shù)脑捝a(chǎn)中間體 3. 復(fù)審所有的產(chǎn)品批記錄和確保這些都已完成并有簽名 4. 確保所有的產(chǎn)品背離都已記錄和評估，并且重要的背離都調(diào)查了，結(jié)論有所記錄 5. 確保產(chǎn)品設(shè)備干凈，并適當話，消毒 6. 確保進行了 必要的校準，保存了記錄 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 5 頁 共 41 頁 7. 確保 預(yù)想和設(shè)備的保存 ，并保存記錄 8. 確保驗證協(xié)議和報告復(fù)審和改進了 9. 評估關(guān)于產(chǎn)品，進程和設(shè)備所提出的改變 10. 確保新的，必要時修正過的設(shè)備和儀器合格 D. 內(nèi)部審查（自我檢查）（ ） 為了證實 APIs的 GMP與該原則相符，固定的內(nèi)部審查應(yīng)該根據(jù)改進的日程表來實施。 獨立的質(zhì)量部門的主要職責不能被委任。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 4 頁 共 41 頁 B. 質(zhì)量部門的責任 () 質(zhì)量部門應(yīng)該對所有與質(zhì)量相關(guān)的活動負責。 在原料被質(zhì)量部門評估達到滿意要求之前不能發(fā)放，除非有適當?shù)南到y(tǒng)允許這樣的使用（如：在如第Ｘ (10)章中敘述的隔離下運出或?qū)ξ赐瓿稍u估的原料或中間體的使用 ） 。 所有與質(zhì)量相關(guān)的活動都必須在其執(zhí)行的時候記錄下來。質(zhì)量部門在形式上應(yīng)該是分開的 QA 和 QC，或者一個單獨的個人和團體，這依據(jù)組織結(jié)構(gòu)的規(guī)模大小。所有與質(zhì)量相關(guān)的活動必須有定義并且用文件記錄。 每一個生產(chǎn)者都必須為參與管理和適當?shù)纳a(chǎn)人員進行的質(zhì)量管理來建立、存檔和執(zhí)行有效的系統(tǒng)。 這份 GMP指導(dǎo)不能 用于 API開始原料引入之前的步驟。這種 API 的 GMP 生產(chǎn)中的嚴格要求應(yīng)該從 API 的早期步驟一直延續(xù)到最后的步驟：純化和包裝。然而，我們應(yīng)該注意到實際上一個公司選擇驗證一個進程步驟 并不是必須的 。 從這點開始，如這份指導(dǎo)中定義的合適的 GMP 應(yīng)該被應(yīng)用于這些中間體和 API 生產(chǎn)步驟當中 。在合成階段，它指出了 API 開始原料該在什么時候加入該進程中；在其他階段（如：發(fā)酵，提取，純化），這個原理應(yīng)該建立在一件件的具體情況的基礎(chǔ)上。 API 的“起始原料”是初始原料，中間體，或者用于 API 產(chǎn)品的 API，并且與 API 結(jié)合作為重要的結(jié)構(gòu)框架；開始原料是貿(mào)易項目，在合同或者貿(mào)易協(xié)議下，或者自己生產(chǎn)，從一個或者更多的供貨者手中購買原料；它總的來說組成了化學(xué)物質(zhì)和結(jié)構(gòu)。另外，這份指導(dǎo)沒有包括醫(yī)療用氣體，大包裝藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品（如在大包裝中的藥片，膠囊），或者放射性藥物。但是，它并沒有包含用血液或原生質(zhì)作為原料來生產(chǎn) APIs。專門的 APIs細胞培養(yǎng) /發(fā)酵法生產(chǎn)在 XVIII（ 18）中詳細描述。這種無菌 APIs 的無菌操作沒有包括在該指導(dǎo)當中，但應(yīng)該根據(jù)當?shù)毓俜蕉x的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品的 GMP 指導(dǎo)去執(zhí)行。當一個原料在一個地區(qū)或者國家被歸類于 APIs，被生產(chǎn)并用于藥物產(chǎn)品，那么它就必須按照該指導(dǎo)進行生產(chǎn)。登記 /檔案管理文件中的所有條款必須被履行。這些方面的控制是生產(chǎn)者固有的責任，也由國家法律來約束。 如果有其他途徑能滿足實施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進行改變。它也試圖幫助去保證生產(chǎn)出來的 APIs能滿足對它提出的質(zhì)量和純度的標準。如果有其他途徑能滿足實施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進行改變。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 1 頁 共 41 頁 活性藥物成分的 Q7AGMP 指導(dǎo) 該指導(dǎo)描述了 FDA 目前對該問題的規(guī)定。它不是給任何人創(chuàng)造和賦予了權(quán)利， 也不是要與FDA 和公眾實施 。 I．簡介（ 1） A． 目的（ ） 這份文件試圖為在質(zhì)量管理的合適的系統(tǒng)下生產(chǎn) APIs 的 GMP 提供相關(guān)指導(dǎo)。 在這份指導(dǎo)中，“生產(chǎn)”這個詞可以定義為包含所有 APIs原料的購入，生產(chǎn)，包裝，重包裝，標記，重標記，質(zhì)量控制，發(fā)放，貯存，和分發(fā)以及相關(guān)的控制；“ 應(yīng)該”這個詞定義為保證與CGMP 相符。在這個目的的指導(dǎo)下， CGMP 與 GMP 是相同的， 這份指導(dǎo)作為一個整體沒有包含從事生產(chǎn)的人員的安全條款，也沒有與環(huán)保相關(guān)的條款。 這份指導(dǎo)并不是試圖定義登記和檔案管理需求或者修改藥典的規(guī)定，也不是要影響負責規(guī)章制度的機構(gòu)在市場 /生產(chǎn)授權(quán)或者藥物申請下建立與 APIs 有關(guān)的特定的登記 /檔案管理需求。 B． 調(diào)整適應(yīng)性 （ ） 在世界這個范圍內(nèi)，原料像 APIs 一樣根據(jù)法律的分類也有所不同。 C． 范圍（ ） 這份指導(dǎo)用于人類藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品中 APIs 的生產(chǎn)，也用于 由立即優(yōu)先于使 APIs 無菌 的無菌 APIs 的生產(chǎn)中。 這份指導(dǎo)包含了 APIs通過化學(xué)合成，提取，細胞培養(yǎng) /發(fā)酵，天然藥物中的獲得，或者與這些相關(guān)操作的生產(chǎn)。 這份指導(dǎo)包含了所有的疫苗，整個細胞，整個血液和原生質(zhì)，血液和原生質(zhì)衍生物（原生質(zhì) 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 2 頁 共 41 頁 片段），和基因治療的 APIs。有些細胞基質(zhì)（哺乳動物，植物，昆蟲或者微生物細胞，組織或動物來源包括轉(zhuǎn)基因動物）和早期生產(chǎn)步驟包含在 GMP中但沒有包含在這份指導(dǎo)中。 第 XIX（ 19）章中包含了特定用于臨床治療途徑（研究性 醫(yī)療產(chǎn)品）的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品 APIs的生產(chǎn)指導(dǎo)。 一個公司應(yīng)該指出和列出 API 開始生產(chǎn)的點的基本原理。表 1 給出了 API 開始原料該在什么時候加入 該進程中。 這包括了影響到 API 的質(zhì)量 重要進程步驟的驗證 。 這份文件的指導(dǎo)被應(yīng)用于表１中的灰色部分的步驟，然而，其中所有顯示的步驟并不需要都完成。 APIs的物理步驟，如成粒，包衣或者粒子尺寸的物理處理（如：制粉，微粉化）應(yīng)該根據(jù)這份指導(dǎo)包含在其中。 表 1：該指導(dǎo)在 API生產(chǎn)中的應(yīng)用 生產(chǎn)類型 該指導(dǎo)在該類型生產(chǎn)步驟（用灰色表示）中的應(yīng)用 化學(xué)生產(chǎn) API起始原料的生產(chǎn) API起始原料的引入 中間體的生產(chǎn) 分離和純化 物理步驟及包裝 從動物來源得到的 API 器官、液體、組織的收集 剪切、混合和初始進程 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 從植物來源得到的 API 植物的收集 剪切和初始提取 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 3 頁 共 41 頁 從草藥提取API 植物的收集 剪切和初始提取 進一步提取 物理步驟及包裝 由粉碎的或粉末狀草藥組成的 API 植物和 /或培養(yǎng)物、收獲物的收集 剪切 /粉碎 物理步驟及包裝 生物技術(shù)：發(fā)酵 /細胞培養(yǎng) 主要細胞群和工作細胞群的建立 工作細胞群的保藏 細胞培養(yǎng)和 /或發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 經(jīng)典發(fā)酵法生產(chǎn) API 細胞群的建立 細胞群的保藏 將細胞引入發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 II．質(zhì)量管理 (2) A. 原則 () 質(zhì)量應(yīng)該是所有跟生產(chǎn)有關(guān)的人員的責任。 質(zhì) 量管理系統(tǒng)應(yīng)該圍繞著組織結(jié)構(gòu)、進程、步驟和來源、以及活動來確保 API能滿足質(zhì)量和純度的規(guī)范。 對于產(chǎn)品應(yīng)該有一個獨立的質(zhì)量部門，并且能滿足質(zhì)量保證 (QA)和質(zhì)量控制 (QC)兩部分的責任。 發(fā)放中間體和 APIs的授權(quán)人員應(yīng)該指定。 任何背離已建立程序的活動都必須有文件記錄并有所解釋，嚴重的背離活動都應(yīng)被調(diào)查，并且調(diào)查和結(jié)論 都應(yīng)記錄。 規(guī)程應(yīng)該不斷調(diào)整的 為通報責任的管理 ，嚴重的 GMP 的不足，產(chǎn)品的缺點及相關(guān)的行動（如：與質(zhì)量相關(guān)的投訴、反饋和調(diào)整行動）而存在。 質(zhì)量部門應(yīng)該復(fù)審并改進所有與質(zhì)量相關(guān)的文件。這些責任應(yīng)以書面形式記下