【正文】 ，并應(yīng)該包括，但不是必須限制，如下： 1. 發(fā) 放或拒收的所有 APIs。 審查的結(jié)果和糾正的行動應(yīng)該記錄下來，并引起企業(yè)管理負責(zé)人的注意。 E. 產(chǎn)品質(zhì)量復(fù)審（ ） 經(jīng)常的 APIs 產(chǎn)品復(fù)審應(yīng)該把校驗的目標(biāo)和進程的一致性統(tǒng)一管理。這樣的 矯正行動 的原因應(yīng)被記錄下來。 III．人員（ 3） A．人員資歷（ ） 必須要有足夠數(shù)量經(jīng)過適當(dāng)教 育、訓(xùn)練且 /或有一定經(jīng)驗的有資歷的人員對中間體和 APIs的生產(chǎn)進行指導(dǎo)和管理。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 6 頁 共 41 頁 必須要有有資格的人員對其他雇員至少進行專門的操作培訓(xùn)，以及對從事跟 GMP相關(guān)工作的雇員進行培訓(xùn)。 B．人員衛(wèi)生（ ） 所有的人員應(yīng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣。在需要時也要配戴頭罩、面罩、手套及臂罩以防止中間體和 APIs的污染。 吸煙、吃東西、喝飲料、咀嚼以及儲存食物都必須在嚴格的與生產(chǎn)區(qū)域分離開的區(qū)域進行。任何人員在任何時候（醫(yī)療檢查或管理監(jiān)督時）發(fā)現(xiàn)有明顯的疾病或外傷口則不得從事生產(chǎn)活動，因為這樣的健康狀況會影響到 APIs 的質(zhì)量，直至病愈或經(jīng)醫(yī)學(xué)主管人員鑒定不會影響或危害 APIs的安全性和質(zhì)量為止。 顧問的姓名、地址、資歷以及他們提供的服務(wù)類型都應(yīng)加以記錄保存。設(shè)備要在設(shè)計上將潛在的污染物降到最低。 廠房和設(shè)備應(yīng)有足夠空間有序的放置儀器、物料，防止混雜和污染。 在廠房和設(shè)備中的物流和人流須設(shè)計的避免混雜和污染。這些設(shè)備都必須裝有冷熱水，適當(dāng)?shù)姆试砘蚯鍧崉?，空氣干燥器或單獨的毛巾。適當(dāng)?shù)脑掜氂凶銐虻牧茉『?/或更衣設(shè)備。一些實驗區(qū)域，特別是那些用于內(nèi)部進程控制的區(qū)域，可以放在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)，提供生產(chǎn)進程的操作而不影響實驗室測量的精確性，而實驗室及其操作也不影響中間體或 API的生產(chǎn)進程。繪一幅所有這些設(shè)施的草圖是很有必要的。這 些系統(tǒng)的設(shè)計和建造必須使污染和交叉污染的風(fēng)險最小，并包括如生產(chǎn)水平的適當(dāng)?shù)目刂瓶諝鈮毫?、微生物（若適當(dāng)）、灰塵、濕度及溫度的設(shè)備。 如果在生產(chǎn)區(qū)域空氣是循環(huán)的，則要采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣砜刂莆廴竞徒徊嫖廴镜娘L(fēng)險。這個可以通過檢測單獨的生產(chǎn)線、文件系統(tǒng)、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑來完成。 排水口要有足夠大的尺寸，并且適當(dāng)?shù)脑捯袣忾y或防止虹吸的設(shè)備。 除非其他提及，生產(chǎn)用水必須滿足 WHO規(guī)定的飲用水（可攜帶的）質(zhì)量的條款。 當(dāng)被生產(chǎn)者用于生產(chǎn)的水源達到了一定的質(zhì)量，就必須用適當(dāng)?shù)男袆訕?biāo)準(zhǔn)來進行驗證和監(jiān)控處理。 D． 牽制政策 （ ） 專門的生產(chǎn)區(qū)域，包括儀器、空氣處理設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備，應(yīng)該應(yīng)用于生產(chǎn)高致敏性的產(chǎn)品，如青霉素或頭孢菌素等。 必須建立和執(zhí)行適當(dāng)?shù)拇胧﹣矸乐谷藛T和物料從一個專門的生產(chǎn)區(qū)域到另一個生產(chǎn)區(qū)域的流動所引起的交叉感染。這些劇毒的無藥物活性物料的處理和貯存須與 APIs分開。 F． 污水與垃圾（ ） 在廠房內(nèi)和中間區(qū)域內(nèi)排出的污水、垃圾和其他廢料（如生產(chǎn)過程中的固體、液體或氣體副產(chǎn)物）須以安全、迅速和衛(wèi)生的方式加以處理。 G． 衛(wèi)生與維護（ ） 生產(chǎn)中間體和 APIs所用到的廠房應(yīng)進行適當(dāng)?shù)谋ｐB(yǎng)和維護，并保持清潔。 如果適當(dāng)，書面建立適用于滅鼠劑、殺蟲劑、殺真菌劑、熏蒸措施以及清潔衛(wèi)生措施來防止儀器、原料、包裝 /標(biāo)簽材料、中間體和 APIs的污染。 儀器應(yīng)設(shè)計成與原料、中間體或 APIs接觸的表面不會影響中間體和 APIs的質(zhì)量超出官方或其他的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。 用于生產(chǎn)中間體和 API的主要的設(shè)備（如反應(yīng)器、貯存容器 ）和長期安裝的生產(chǎn)線必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼J證。任何從該操作衍生出來的物質(zhì)都要進行評估，以確保對物料的用途沒有有害的影響。 已關(guān)閉的或停止使用的儀器在適當(dāng)?shù)臅r候也應(yīng)投入使用。 應(yīng)保存一份對儀器和重要裝置（如使用儀器和公用設(shè)施系統(tǒng)）所繪的草圖。 書面建立儀器清潔和后來用于中間體和 APIs生產(chǎn)的發(fā)放程序。這些程序應(yīng)包括： ? 儀器清潔責(zé)任的委派 ? 清潔日程，適當(dāng)?shù)脑挵ㄐl(wèi)生日程 ? 對清潔方法和用具，包括用于儀器清潔的清潔稀釋液，進行完整的描述 ? 適當(dāng)?shù)脑?，對儀器的每一部分的分解和重新安裝的說明，來確保清潔的進行 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 10 頁 共 41 頁 ? 對之前批次鑒定的移除說明 ? 對在使用前防止清潔儀器被污染的保護說明 ? 可行的話，對儀器使用前進行立即的潔凈檢查 ? 適當(dāng)?shù)脑挘⑦M程完成與儀器清 潔之間 最大時間限度的規(guī)定 設(shè)備和器具須進行清潔、貯存，適當(dāng)?shù)脑挘l(wèi)生或消毒，來防止污染或原料殘留物改變中間體或 API的質(zhì)量，而不符合官方或其他建立的規(guī)定。 非特定儀器須在不同原料生產(chǎn)之間進行清潔來防止交叉污染。 儀器須用適當(dāng)?shù)耐緩竭M行其容量和潔凈狀況的認證。 如果其存在，儀器校準(zhǔn)應(yīng)按照 可追蹤的標(biāo)準(zhǔn)到被鑒定的標(biāo)準(zhǔn) 進行實施。 重要儀器的現(xiàn)行校準(zhǔn)狀況應(yīng)被了解和證明。 重要儀器改進的校驗標(biāo)準(zhǔn)的背離如果從上一次成功的校準(zhǔn)開始對生產(chǎn)的中間體或 APIs 質(zhì)量有影響的應(yīng)該進行檢測。深度和廣度的驗證依靠計算機應(yīng)用的多樣性、復(fù)雜性和重要性。 商業(yè)上所用的通過認證的軟件不需要相同水平的測試。 計算機控制系統(tǒng)能有效的防止不合法的進入和對數(shù)據(jù)的改變，它也能控制防止數(shù)據(jù)的冗長 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 11 頁 共 41 頁 （如關(guān)閉的系統(tǒng)和沒抓取的數(shù)據(jù)）。 對計算機控制系統(tǒng)的操作和維護必須有書面記錄。 與計算機控制系統(tǒng)有關(guān)的會影響中間體或 APIs 質(zhì)量或記錄可靠性或測試結(jié)果的事件都應(yīng)進行記錄和檢測。記錄須包括所有的改變，包括修飾和軟硬件的增強，以及其他重要的系統(tǒng)組成成分。 如果系統(tǒng)的癱瘓會導(dǎo)致記錄永遠的丟失，則應(yīng)對系統(tǒng)進行備份。 數(shù)據(jù)可以通過額外的第二種途徑記錄在計算機控制系統(tǒng)中。這樣的文件可以是書面形式也可以是電子形式。 應(yīng)建立起保留所有相應(yīng)文件（如發(fā)展的歷史記錄，擴大記錄，驗證進程記錄，訓(xùn)練記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，分發(fā)記錄）的規(guī)程。 所有生產(chǎn)、控制、分發(fā)記錄在該批次的期限內(nèi)至少保存一年。 一旦記錄輸入以后，在該空間內(nèi)的輸入就不能取消，在該活動直 接實施以后，并對進行輸入的人員進行認證。 在保存階段，記錄描述的各種活動中，原始的文件或副本應(yīng)在其建立后就隨時準(zhǔn)備好。 規(guī)范、說明、規(guī)程和記錄都可以以原件形式保存，或以復(fù)印、微縮膠片、單片縮影膠片或其他精確的原始記錄再生的形式保存。 原料、中間體，適當(dāng)?shù)脑挘?APIs、標(biāo)簽和包裝材料的規(guī)范都應(yīng)建立并存檔。對于內(nèi)部進程控制的標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)建立并存檔。 B．儀器的清潔和使用記錄（ ） 主要儀器的使用、清潔、衛(wèi)生及消毒和維護記錄都應(yīng)包括日期、時間（適當(dāng)?shù)脑挘?、產(chǎn)品、該儀器生產(chǎn)的每批產(chǎn)品的批號以及進行清潔和維護的人員。為了防止特定的儀器被誤用，清潔、 維護和使用記錄可以作為批記錄或保存的一部分分開處理。 D．主要生產(chǎn)說明 (主要生產(chǎn)和控制記錄 ) （ ） 為了保障批與批之間的一致性， 應(yīng)準(zhǔn)備 每一個中間體和 API的主要生產(chǎn)說明，由一個人注明日期和簽名，再由質(zhì)量部門的另一人單獨核實，標(biāo)明日期和簽名。如果質(zhì)量不固定，則對于每一批規(guī)格和產(chǎn)率的計算也應(yīng)包含在內(nèi)。批 生產(chǎn)記錄應(yīng)在發(fā)行之前被檢驗，以確保它是一個正確的版本、一個對適當(dāng)?shù)闹饕a(chǎn)品說明的清晰再現(xiàn)。 這些記錄應(yīng)該在發(fā)行時使用唯一的批號或認證號、日期和簽名。 批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）中每一個重要步驟的完整文件應(yīng)包含： ? 日期，適當(dāng)?shù)脑?，時間 ? 使用的主要設(shè)備（如：反應(yīng)器、干燥器、粉碎機等）的說明 ? 每個批次特定的認證，包括重量、尺寸和生 產(chǎn)中的原料、中間體或任何再加工物料批號 ? 重要進程參數(shù)真實的結(jié)果記錄 ? 任何已完成的取樣 ? 實施和直接管理或檢驗操作中每一重要步驟的人員簽名 ? 內(nèi)部進程和實驗室檢測結(jié)果 ? 適當(dāng)階段或時期的真實收率 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 14 頁 共 41 頁 ? 中間體或 API 包裝和標(biāo)簽的描述 ? 如果用于商業(yè)途徑，中間體或 API 有代表性的標(biāo)簽 ? 如單獨貯存，其評估、調(diào)查的管理（如適當(dāng)）或與調(diào)查有關(guān)的任何提到的背離。這種調(diào)查應(yīng)延續(xù)到與該背離或失敗有關(guān)的其他批次。 重要進程步驟的批生產(chǎn)和實驗室控制記錄應(yīng)該在 APIs 批次分發(fā)之前由質(zhì)量部門進行復(fù)審和改進。 所有的背離調(diào)查和 OOS 記錄都應(yīng)在發(fā)放之前作為批記錄復(fù)審的一部分進行復(fù)審。 VII．物料管理（ 7） A．控制概述（ ） 要有對收據(jù)、證明、隔離、貯存、處理、取樣、檢測和原料的接收和拒 收的描述的書面規(guī)程。 原料的采購必須根據(jù)規(guī)范從質(zhì)量部門準(zhǔn)許的供應(yīng)商中購買。 重要原料提供來源的改變要根據(jù) 13 章，改變控制來處理。原料必須進行隔離直到其被取樣 、檢查或測試，適當(dāng)?shù)脑?，發(fā)放至使用。要防止購入的物料錯誤的卸貨，混入其他堆垛中。提供這種保障的措施應(yīng)包含以下一項或多項： ? 清潔證書 ? 追蹤混雜的測試 ? 供應(yīng)商的審核 大量的貯存包裝和它們的增加、填充和卸貨先要經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿炞C。這個編號應(yīng)該用于記錄每個批次的部署，并應(yīng)建立每個 批次的鑒定系統(tǒng)。倘若生產(chǎn)商有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)來評估供應(yīng)商，則供應(yīng)商分析證書可以適當(dāng)?shù)挠糜谶M行其他測試。在減少內(nèi)部測試之前的至少三批次要進行完全的分析。分析證書的可靠性要每隔一段時間檢查一次。對包裝、標(biāo)簽、批號記錄的肉眼檢查能證明這些物料是否合格。 樣品在所抽取的物料批次中要有代表性。取樣包裝的數(shù)量和取樣尺寸應(yīng)該建立在取樣計劃上，該計劃要把物料、物料多樣性、供應(yīng)商的過去質(zhì)量史和分析所需數(shù)量的重要性列入考慮當(dāng)中。 撤消的樣品包 裝要小心的打開，隨后再關(guān)上，并標(biāo)簽出其已經(jīng)被取過樣。 貯存在纖維桶、袋子或盒子中的物料要離開地面保存，適當(dāng)?shù)脑捹A存在便于清潔和檢查的地方。 倘若鑒定標(biāo)簽清晰且包裝在打開使用前進行了適當(dāng)?shù)那鍧崳瑒t有適當(dāng)包裝的物料可以貯存在室外。 E． 重評估 () 原料適當(dāng)?shù)脑捯?jīng)過重評估， 來決定起在生產(chǎn)中是否適用（如延長貯存或暴露在加熱或潮濕 中國最大的管理資源 中心 (大量免費資源共享 ) 第 17 頁 共 41 頁 環(huán)境中） VIII．生產(chǎn)和內(nèi)部進程控制（ 8） A．生產(chǎn)操作 () 中間體和 API 生產(chǎn)的原料應(yīng)該在不影響其正常用途的適當(dāng)條件下進行稱重和測量，稱重和測量的工具要具有一定的精確性。在使用之前，生產(chǎn)人員應(yīng)檢驗物料是 指定批記錄的目的中間體或 API。 實際的收率應(yīng)與設(shè)計的生產(chǎn)進程步驟的預(yù)期收率進行比較。與重要步驟收率的不符應(yīng)進行調(diào)查，調(diào)查出影響批次質(zhì)量的因素或潛在因素。 主要儀器單元的進程狀況應(yīng)由單獨的儀器單元或適當(dāng)?shù)奈募涗?、計算機控制系統(tǒng)或其他途徑等形式反應(yīng)出來。 B．時間期限（ ） 在主要的 生產(chǎn)說明（見 ）中指定了時間期限，就必須滿足來確保中間體和 APIs 的質(zhì)量，若有不符則應(yīng)記錄并進行評估。 進一步進程的中間體應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存來確保其使用的適當(dāng)。內(nèi)部進程的控制和其標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該建立在從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)中得到的信息的基礎(chǔ)上。在初期的進程步驟中可以適當(dāng)放松一些內(nèi)部進程控制，但在后期的步驟中（如分離和純化步驟）要進行嚴格的控制。 內(nèi)部進程控制可以由有資格的生產(chǎn)部門人員從事， 并且進程的調(diào)整若在之前得到質(zhì)量部門的同意的限制可以不用再得到質(zhì)量部門的允許的條件下進行 。 書面規(guī)程應(yīng)描述內(nèi)部進程物料、中間體和 APIs 的取樣方法，取樣計劃和程序應(yīng)依據(jù)科學(xué)合理的取樣操作。應(yīng)建立確保收集后