【正文】 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 19 頁 共 41 頁 若 API 的物理性質(zhì)很重要（如： APIs 用于口服的固體藥物或懸濁液），混合操作要經(jīng)過驗(yàn)證表明組合批 次的同類性。 當(dāng) APIs 進(jìn)行純化后要進(jìn)行預(yù)防來避免污染。 C．標(biāo)簽發(fā)行控制（ ） 進(jìn)入標(biāo)簽貯存區(qū)的人員要限制和授權(quán)。檢查的結(jié)果要用文件記錄。 包裝和標(biāo)簽的設(shè)備在使用前要進(jìn)行檢查，確保在下面包裝操作中不需要的材料都已被移開。 除非有可改變的系統(tǒng)來防止無意識(shí)的或無 授權(quán)的經(jīng)隔離的、拒收的、歸還的或取消的物料，分開的貯存區(qū)域要指派給暫時(shí)貯存的物料，直到已做出其將來用途的決定。 要有描述取樣、測(cè)試、批準(zhǔn)或拒收物料、及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的記錄和儲(chǔ)存的文件規(guī)程。如果 API 對(duì)微生物純度有相應(yīng)的規(guī)范，則對(duì)微生物總數(shù)和有害有機(jī)體應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)南拗撇⒙男性摌?biāo)準(zhǔn)；若 API 對(duì)內(nèi)毒素有相應(yīng)的規(guī)范，也應(yīng)建立限制并履行。該記錄的 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的儲(chǔ)存和使用應(yīng)根據(jù)供應(yīng)商的建議保存。 B． 中間體和 APIs的檢測(cè) () 對(duì)于中間體和 API的每個(gè)批次，要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)來檢測(cè)與規(guī)范的一致性。 中間體或 API名稱上的信息包括，適當(dāng)?shù)脑?，它的?jí)別、批號(hào)和發(fā)行日期，應(yīng)在分析證書上 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 23 頁 共 41 頁 提供。 E． APIs的穩(wěn)定性監(jiān)控 () 應(yīng)建立一個(gè)有文件記錄的、正要進(jìn)行的測(cè)試項(xiàng)目來監(jiān)控 APIs 性質(zhì)的穩(wěn)定性，其結(jié)果應(yīng)用來確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和重測(cè)試或終了期限。例如，對(duì)于那些只有一年或更短 貯存期 的生物技術(shù) /生物學(xué)的和其他 APIs，要得到其穩(wěn)定性樣品并在前三個(gè)月每個(gè)月進(jìn)行測(cè)試，之后每三個(gè)月進(jìn)行一次測(cè)試。 G． 儲(chǔ)備 /保持樣品 () 儲(chǔ)備樣品的包 裝和保管是用來進(jìn)行 API批次質(zhì)量的潛在將來評(píng)估的，而不是用來進(jìn)行將來穩(wěn)定性測(cè)試的。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 25 頁 共 41 頁 B．驗(yàn)證提供文件（ ） 建立書面的驗(yàn)證草案來指定如何對(duì)一個(gè)將要使用的特別的進(jìn)程進(jìn)行驗(yàn)證。 ? 運(yùn)行認(rèn)證（ OQ）：對(duì)儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了的進(jìn)行文件確認(rèn)，在預(yù)期的操作范圍內(nèi)操作。 協(xié)助驗(yàn)證可以在當(dāng)復(fù)制產(chǎn)品操作的數(shù)據(jù)不可用時(shí)進(jìn)行，因?yàn)橹挥杏邢迶?shù)量的 API批次生產(chǎn)時(shí)，API 批次生產(chǎn)頻率不定期，或 API批次由經(jīng)過修改的驗(yàn)證進(jìn)程生產(chǎn)。 重要的進(jìn)程參數(shù)應(yīng)在進(jìn)程驗(yàn)證的研究中進(jìn)行控制和監(jiān)督。例如，在早期的生產(chǎn)中， 殘留物已由接下來的純化步驟除去，也許就不需要 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 27 頁 共 41 頁 進(jìn)行儀器清潔規(guī)程的驗(yàn)證。 應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的對(duì)檢測(cè)殘余物或污染物敏感的分析方法。 驗(yàn)證一個(gè)方法應(yīng)包括包含在 ICH指導(dǎo)的分析方法驗(yàn)證中的對(duì)特征的考慮，進(jìn)行的分析驗(yàn)證級(jí)別應(yīng)反映出分析的目的和 API產(chǎn)品進(jìn)程的階段?？茖W(xué)的判定能決定哪些額外的測(cè)試和驗(yàn)證研究對(duì)于使驗(yàn)證進(jìn)程正當(dāng)合適。然而，如果這樣的再加工用于大部分的批次，這樣的再加工應(yīng)包含在作為標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)進(jìn)程的一部分中。 目前劑型的生產(chǎn)者應(yīng)注意建立的生產(chǎn)的改變，及能影響 API質(zhì)量的進(jìn)程控制規(guī)程。 書面規(guī)程應(yīng)提供鑒別書、文件、適當(dāng)?shù)膹?fù)審和原料、規(guī)范、分析方法、設(shè)備、支持系 統(tǒng)、儀器（包括電腦硬件）、進(jìn)程步驟、標(biāo)簽和包裝材料及電腦軟件的批準(zhǔn)。 儀器的 清潔 /消毒研究應(yīng)主要針對(duì)微生物和內(nèi)毒素污染物中對(duì)于有需要減少 API 微生物總量或內(nèi)毒素，或其他有關(guān)污染物（如用于生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的未消毒的 APIs）的進(jìn)程。 清潔驗(yàn)證草案應(yīng)描述被清潔的儀器、規(guī)程、物料、清潔水平監(jiān)控和控制參數(shù)及分析方法。 F．驗(yàn)證實(shí)施系統(tǒng)的階段重審（ ） 系統(tǒng)和進(jìn)程應(yīng)進(jìn)行階段性評(píng)估來證明其在操作中仍然可行。保留的樣品可以進(jìn)行測(cè)試得到進(jìn)程回顧 驗(yàn)證的數(shù)據(jù)。預(yù)期驗(yàn)證是首選方法，但在有些情況下其他方法也可以使用。 任何與驗(yàn)證草案的不同應(yīng)有合適的理由記錄。足夠數(shù)量的要保存至少兩個(gè)完整的概略分析，或若沒有藥典的單獨(dú)圖表，則要兩個(gè)完整的規(guī)范分析。 一個(gè) API的重測(cè)試期限應(yīng)建立在從穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)評(píng)估上。 正常情況下，開始的三個(gè)商品批次應(yīng)放在穩(wěn)定性監(jiān)控程序下來確定重測(cè)試或終了日期。 證書要標(biāo)明日期，并由授權(quán)的質(zhì)量部門的人員簽名，要注明原生產(chǎn)者的名稱、地址和電話。生物技術(shù)的因素包括在 ICH Q6B指導(dǎo)中。該測(cè)試的文件需被保存。規(guī)程應(yīng)包括數(shù)據(jù)的分析、重要問題是 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 22 頁 共 41 頁 否存在的評(píng)估、糾正行動(dòng)任務(wù)的分配、及結(jié)論。在登記 /存檔中有一些額外的規(guī)范。 對(duì)于某一種 API 或中間體如有特殊的傳輸或貯存條件要標(biāo)在標(biāo)簽上。檢查的結(jié)果也應(yīng)記錄在批生產(chǎn)或控制記錄中。 用于中間體或 APIs 包裝的標(biāo)簽要包括名稱或驗(yàn)證碼、批號(hào)、及貯存條件，這些信息對(duì)于確保中間體或 API 的質(zhì)量是很重要的。歸還的標(biāo)簽要保留并貯存，防止混淆并提供適當(dāng)?shù)蔫b定。 B．包裝材料 （ ） 包裝是為了提供足夠的保護(hù)，防止中間體或 API在運(yùn)輸和貯存期間的變質(zhì)或污染。 E．污染控制（ ） 在足夠的控制下，剩余的物料可以繼續(xù)用于相同中間體或 API 的連續(xù)批次中。 OOS 批 次不能與以滿足規(guī)范為目的的其他批次混合。 內(nèi)部進(jìn)程控制可以由有資格的生產(chǎn)部門人員從事， 并且進(jìn)程的調(diào)整若在之前得到質(zhì)量部門的同意的限制可以不用再得到質(zhì)量部門的允許的條件下進(jìn)行 。 B．時(shí)間期限（ ） 在主要的 生產(chǎn)說明（見 ）中指定了時(shí)間期限，就必須滿足來確保中間體和 APIs 的質(zhì)量，若有不符則應(yīng)記錄并進(jìn)行評(píng)估。在使用之前，生產(chǎn)人員應(yīng)檢驗(yàn)物料是 指定批記錄的目的中間體或 API。 撤消的樣品包 裝要小心的打開，隨后再關(guān)上，并標(biāo)簽出其已經(jīng)被取過樣。分析證書的可靠性要每隔一段時(shí)間檢查一次。提供這種保障的措施應(yīng)包含以下一項(xiàng)或多項(xiàng)： ? 清潔證書 ? 追蹤混雜的測(cè)試 ? 供應(yīng)商的審核 大量的貯存包裝和它們的增加、填充和卸貨先要經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。 原料的采購必須根據(jù)規(guī)范從質(zhì)量部門準(zhǔn)許的供應(yīng)商中購買。這種調(diào)查應(yīng)延續(xù)到與該背離或失敗有關(guān)的其他批次。如果質(zhì)量不固定，則對(duì)于每一批規(guī)格和產(chǎn)率的計(jì)算也應(yīng)包含在內(nèi)。對(duì)于內(nèi)部進(jìn)程控制的標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)建立并存檔。 一旦記錄輸入以后，在該空間內(nèi)的輸入就不能取消，在該活動(dòng)直 接實(shí)施以后，并對(duì)進(jìn)行輸入的人員進(jìn)行認(rèn)證。 數(shù)據(jù)可以通過額外的第二種途徑記錄在計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)中。 對(duì)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)的操作和維護(hù)必須有書面記錄。 重要儀器改進(jìn)的校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的背離如果從上一次成功的校準(zhǔn)開始對(duì)生產(chǎn)的中間體或 APIs 質(zhì)量有影響的應(yīng)該進(jìn)行檢測(cè)。 非特定儀器須在不同原料生產(chǎn)之間進(jìn)行清潔來防止交叉污染。 已關(guān)閉的或停止使用的儀器在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候也應(yīng)投入使用。 如果適當(dāng)，書面建立適用于滅鼠劑、殺蟲劑、殺真菌劑、熏蒸措施以及清潔衛(wèi)生措施來防止儀器、原料、包裝 /標(biāo)簽材料、中間體和 APIs的污染。 必須建立和執(zhí)行適當(dāng)?shù)拇胧﹣矸乐谷藛T和物料從一個(gè)專門的生產(chǎn)區(qū)域到另一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域的流動(dòng)所引起的交叉感染。 排水口要有足夠大的尺寸，并且適當(dāng)?shù)脑捯袣忾y或防止虹吸的設(shè)備。繪一幅所有這些設(shè)施的草圖是很有必要的。 在廠房和設(shè)備中的物流和人流須設(shè)計(jì)的避免混雜和污染。任何人員在任何時(shí)候（醫(yī)療檢查或管理監(jiān)督時(shí)）發(fā)現(xiàn)有明顯的疾病或外傷口則不得從事生產(chǎn)活動(dòng)，因?yàn)檫@樣的健康狀況會(huì)影響到 APIs 的質(zhì)量，直至病愈或經(jīng)醫(yī)學(xué)主管人員鑒定不會(huì)影響或危害 APIs的安全性和質(zhì)量為止。 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 6 頁 共 41 頁 必須要有有資格的人員對(duì)其他雇員至少進(jìn)行專門的操作培訓(xùn)，以及對(duì)從事跟 GMP相關(guān)工作的雇員進(jìn)行培訓(xùn)。 審查的結(jié)果和糾正的行動(dòng)應(yīng)該記錄下來，并引起企業(yè)管理負(fù)責(zé)人的注意。 任何背離已建立程序的活動(dòng)都必須有文件記錄并有所解釋，嚴(yán)重的背離活動(dòng)都應(yīng)被調(diào)查，并且調(diào)查和結(jié)論 都應(yīng)記錄。 表 1：該指導(dǎo)在 API生產(chǎn)中的應(yīng)用 生產(chǎn)類型 該指導(dǎo)在該類型生產(chǎn)步驟（用灰色表示）中的應(yīng)用 化學(xué)生產(chǎn) API起始原料的生產(chǎn) API起始原料的引入 中間體的生產(chǎn) 分離和純化 物理步驟及包裝 從動(dòng)物來源得到的 API 器官、液體、組織的收集 剪切、混合和初始進(jìn)程 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 從植物來源得到的 API 植物的收集 剪切和初始提取 API起始原料的引入 分離和純化 物理步驟及包裝 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 3 頁 共 41 頁 從草藥提取API 植物的收集 剪切和初始提取 進(jìn)一步提取 物理步驟及包裝 由粉碎的或粉末狀草藥組成的 API 植物和 /或培養(yǎng)物、收獲物的收集 剪切 /粉碎 物理步驟及包裝 生物技術(shù)：發(fā)酵 /細(xì)胞培養(yǎng) 主要細(xì)胞群和工作細(xì)胞群的建立 工作細(xì)胞群的保藏 細(xì)胞培養(yǎng)和 /或發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 經(jīng)典發(fā)酵法生產(chǎn) API 細(xì)胞群的建立 細(xì)胞群的保藏 將細(xì)胞引入發(fā)酵 分離和純化 物理步驟及包裝 II．質(zhì)量管理 (2) A. 原則 () 質(zhì)量應(yīng)該是所有跟生產(chǎn)有關(guān)的人員的責(zé)任。表 1 給出了 API 開始原料該在什么時(shí)候加入 該進(jìn)程中。 這份指導(dǎo)包含了所有的疫苗，整個(gè)細(xì)胞，整個(gè)血液和原生質(zhì)，血液和原生質(zhì)衍生物（原生質(zhì) 中國(guó)最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 2 頁 共 41 頁 片段），和基因治療的 APIs。 這份指導(dǎo)并不是試圖定義登記和檔案管理需求或者修改藥典的規(guī)定，也不是要影響負(fù)責(zé)規(guī)章制度的機(jī)構(gòu)在市場(chǎng) /生產(chǎn)授權(quán)或者藥物申請(qǐng)下建立與 APIs 有關(guān)的特定的登記 /檔案管理需求。它不是給任何人創(chuàng)造和賦予了權(quán)利， 也不是要與FDA 和公眾實(shí)施 。 如果有其他途徑能滿足實(shí)施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進(jìn)行改變。這種無菌 APIs 的無菌操作沒有包括在該指導(dǎo)當(dāng)中，但應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)毓俜蕉x的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品的 GMP 指導(dǎo)去執(zhí)行。 API 的“起始原料”是初始原料，中間體，或者用于 API 產(chǎn)品的 API，并且與 API 結(jié)合作為重要的結(jié)構(gòu)框架；開始原料是貿(mào)易項(xiàng)目，在合同或者貿(mào)易協(xié)議下，或者自己生產(chǎn)，從一個(gè)或者更多的供貨者手中購買原料；它總的來說組成了化學(xué)物質(zhì)和結(jié)構(gòu)。這種 API 的 GMP