【正文】 這些中間體或 APIs可進(jìn)行如下再加工或重操作，最后的拒收物料的應(yīng)被記錄。 所提改變的潛在對中間體或 API的影響應(yīng)進(jìn)行評估。儀器的清潔可以被可行的分析測試和肉眼檢測監(jiān)控，肉眼檢測能允許集中在小區(qū)域的總的污染物的檢測，否則用取樣或分析來進(jìn)行沒有發(fā)現(xiàn)的檢查。 樣品應(yīng)包括刷水、殘?jiān)蚩蛇x的方法（如直接提?。?，適當(dāng)?shù)?話，檢測不溶和可溶的殘留物。 G．清潔驗(yàn)證（ ） 清潔規(guī)程應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。對于預(yù)期和協(xié)助驗(yàn)證，三個(gè)聯(lián)貫成功的生產(chǎn)批次應(yīng)用作指導(dǎo)，但是也會有運(yùn)行的額外進(jìn)程 被證明與進(jìn)程（如：復(fù)雜的 API進(jìn)程或延伸完成時(shí)間的 API 進(jìn)程） 一致的情況。 預(yù)期驗(yàn)證對于所有的 API進(jìn)程都可以使用，如 。資格認(rèn)證通常包括以下活動(dòng) ，單獨(dú)或結(jié)合使用： ? 設(shè)計(jì)認(rèn)證（ DQ）：對設(shè)備、儀器或系統(tǒng)提出的設(shè)計(jì)的文件確認(rèn)其是適合于它的用途的。 重要的參數(shù) /特性都應(yīng)在發(fā)展階段或從歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行正常的驗(yàn)證，再生產(chǎn)操作需要的范圍要進(jìn)行定義。 如果（ 1）指導(dǎo)批次使用了模擬用于商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終進(jìn)程的生產(chǎn)和規(guī)程的方法；（ 2） API的質(zhì)量表現(xiàn)了商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的物料，則初步的 API重測試期限可以建立在批次的指導(dǎo)規(guī)模上。 之后，至少每年一個(gè)生產(chǎn)的 API（除非那年沒有生產(chǎn)）批次應(yīng)加入到穩(wěn)定性監(jiān)控程序中，并至少每年進(jìn)行測試確定其穩(wěn)定性。 如果新的證書的發(fā)行是重包裝 /重生產(chǎn)者、代理人或經(jīng)紀(jì)人受益的，這些證書要標(biāo)明對其進(jìn)行分析的實(shí)驗(yàn)室的名稱、地址和電話。 對于經(jīng)過微生物鑒定的中間體和 API要進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳锛夹g(shù)測試。 二級文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的每個(gè)批次的適用性要在與 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的使用比較前決定。 試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液要根據(jù)書面規(guī)程來配制并標(biāo)記，對于分析試劑或標(biāo)準(zhǔn)溶液可適當(dāng)?shù)膽?yīng)用日期標(biāo)注。 APIs 適當(dāng)?shù)囊?guī)范要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)建立并與生產(chǎn)進(jìn)程相一致。 對于每一 批中間體和 API，要有適當(dāng)?shù)姆职l(fā)制度，使其能隨時(shí)允許召回。 X．貯存和分發(fā)（ 10） A．倉庫程序（ ） 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 21 頁 共 41 頁 在適當(dāng)?shù)那闆r下（如：需要時(shí)可控制的溫度和濕度），設(shè)備要適合于所有物料的貯存。對于有期限的中間體或 APIs，則該期限要標(biāo)注在標(biāo)簽和分析證書上。 用于印刷包裝操作標(biāo)簽的印刷工具要受到控制，保證所有未印刷的與指定的批生產(chǎn)記錄的印刷過的相一致。包裝材料不能有活性、附加性、或吸收性，以防改變中間體或 API的質(zhì)量在指定范圍外的改變。這樣的使用不應(yīng)該導(dǎo)致降解或改變 API 雜質(zhì) 的微生物污染。 統(tǒng)一的混合操作包括，但不僅僅是： ? 小批次之間的混合來加大批次的規(guī)模 ? 相同中間體或 API 批次殘?jiān)ㄈ纾合鄬π?shù)量的分離出來的物料）的混合，來組成單獨(dú)的批次 混合進(jìn)程要經(jīng)過足夠的控制和記錄，且適當(dāng)?shù)脑?，混合的批次要檢測其與規(guī)范的一致性。 書面規(guī)程應(yīng)描述內(nèi)部進(jìn)程物料、中間體和 APIs 的取樣方法，取樣計(jì)劃和程序應(yīng)依據(jù)科學(xué)合理的取樣操作。 進(jìn)一步進(jìn)程的中間體應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存來確保其使用的適當(dāng)。 實(shí)際的收率應(yīng)與設(shè)計(jì)的生產(chǎn)進(jìn)程步驟的預(yù)期收率進(jìn)行比較。 貯存在纖維桶、袋子或盒子中的物料要離開地面保存，適當(dāng)?shù)脑捹A存在便于清潔和檢查的地方。對包裝、標(biāo)簽、批號記錄的肉眼檢查能證明這些物料是否合格。這個(gè)編號應(yīng)該用于記錄每個(gè)批次的部署，并應(yīng)建立每個(gè) 批次的鑒定系統(tǒng)。 重要原料提供來源的改變要根據(jù) 13 章，改變控制來處理。 重要進(jìn)程步驟的批生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)該在 APIs 批次分發(fā)之前由質(zhì)量部門進(jìn)行復(fù)審和改進(jìn)。批 生產(chǎn)記錄應(yīng)在發(fā)行之前被檢驗(yàn)，以確保它是一個(gè)正確的版本、一個(gè)對適當(dāng)?shù)闹饕a(chǎn)品說明的清晰再現(xiàn)。 B．儀器的清潔和使用記錄（ ） 主要儀器的使用、清潔、衛(wèi)生及消毒和維護(hù)記錄都應(yīng)包括日期、時(shí)間（適當(dāng)?shù)脑挘?、產(chǎn)品、該儀器生產(chǎn)的每批產(chǎn)品的批號以及進(jìn)行清潔和維護(hù)的人員。 在保存階段，記錄描述的各種活動(dòng)中，原始的文件或副本應(yīng)在其建立后就隨時(shí)準(zhǔn)備好。這樣的文件可以是書面形式也可以是電子形式。 與計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)有關(guān)的會影響中間體或 APIs 質(zhì)量或記錄可靠性或測試結(jié)果的事件都應(yīng)進(jìn)行記錄和檢測。深度和廣度的驗(yàn)證依靠計(jì)算機(jī)應(yīng)用的多樣性、復(fù)雜性和重要性。 儀器須用適當(dāng)?shù)耐緩竭M(jìn)行其容量和潔凈狀況的認(rèn)證。 應(yīng)保存一份對儀器和重要裝置（如使用儀器和公用設(shè)施系統(tǒng)）所繪的草圖。 儀器應(yīng)設(shè)計(jì)成與原料、中間體或 APIs接觸的表面不會影響中間體和 APIs的質(zhì)量超出官方或其他的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。這些劇毒的無藥物活性物料的處理和貯存須與 APIs分開。 除非其他提及，生產(chǎn)用水必須滿足 WHO規(guī)定的飲用水（可攜帶的）質(zhì)量的條款。這 些系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和建造必須使污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，并包括如生產(chǎn)水平的適當(dāng)?shù)目刂瓶諝鈮毫?、微生物（若適當(dāng)）、灰塵、濕度及溫度的設(shè)備。這些設(shè)備都必須裝有冷熱水，適當(dāng)?shù)姆试砘蚯鍧崉?，空氣干燥器或單?dú)的毛巾。 顧問的姓名、地址、資歷以及他們提供的服務(wù)類型都應(yīng)加以記錄保存。 B．人員衛(wèi)生（ ） 所有的人員應(yīng)養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣。 E. 產(chǎn)品質(zhì)量復(fù)審（ ） 經(jīng)常的 APIs 產(chǎn)品復(fù)審應(yīng)該把校驗(yàn)的目標(biāo)和進(jìn)程的一致性統(tǒng)一管理。 規(guī)程應(yīng)該不斷調(diào)整的 為通報(bào)責(zé)任的管理 ，嚴(yán)重的 GMP 的不足，產(chǎn)品的缺點(diǎn)及相關(guān)的行動(dòng)（如：與質(zhì)量相關(guān)的投訴、反饋和調(diào)整行動(dòng)）而存在。 質(zhì) 量管理系統(tǒng)應(yīng)該圍繞著組織結(jié)構(gòu)、進(jìn)程、步驟和來源、以及活動(dòng)來確保 API能滿足質(zhì)量和純度的規(guī)范。 這包括了影響到 API 的質(zhì)量 重要進(jìn)程步驟的驗(yàn)證 。有些細(xì)胞基質(zhì)（哺乳動(dòng)物，植物，昆蟲或者微生物細(xì)胞，組織或動(dòng)物來源包括轉(zhuǎn)基因動(dòng)物）和早期生產(chǎn)步驟包含在 GMP中但沒有包含在這份指導(dǎo)中。 B． 調(diào)整適應(yīng)性 （ ） 在世界這個(gè)范圍內(nèi)，原料像 APIs 一樣根據(jù)法律的分類也有所不同。 I．簡介（ 1） A． 目的（ ） 這份文件試圖為在質(zhì)量管理的合適的系統(tǒng)下生產(chǎn) APIs 的 GMP 提供相關(guān)指導(dǎo)。它也試圖幫助去保證生產(chǎn)出來的 APIs能滿足對它提出的質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)一個(gè)原料在一個(gè)地區(qū)或者國家被歸類于 APIs，被生產(chǎn)并用于藥物產(chǎn)品，那么它就必須按照該指導(dǎo)進(jìn)行生產(chǎn)。另外，這份指導(dǎo)沒有包括醫(yī)療用氣體，大包裝藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品（如在大包裝中的藥片，膠囊），或者放射性藥物。然而，我們應(yīng)該注意到實(shí)際上一個(gè)公司選擇驗(yàn)證一個(gè)進(jìn)程步驟 并不是必須的 。所有與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)必須有定義并且用文件記錄。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 4 頁 共 41 頁 B. 質(zhì)量部門的責(zé)任 () 質(zhì)量部門應(yīng)該對所有與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)負(fù)責(zé)。這樣的復(fù)審?fù)ǔ?yīng)該每年管理并存檔一次，并 且至少應(yīng)該包含： ? 重要的內(nèi)部進(jìn)程和重要 API測試結(jié)果的復(fù)審 ? 所有沒有達(dá)到所建立起的規(guī)范的批次的復(fù)審 ? 所有重要的背離或不一致的以及相關(guān)測試的復(fù)審 ? 任何執(zhí)行的進(jìn)程或分析方法的改變的復(fù)審 ? 穩(wěn)定性監(jiān)控程序結(jié)果的復(fù)審 ? 所有與質(zhì)量相關(guān)的回復(fù)、投訴和反饋的復(fù)審 ? 矯正行動(dòng)的充分性的 復(fù)審 應(yīng)該對這些復(fù)審的結(jié)果進(jìn)行評估，這些由 矯正行動(dòng) 或者任何再驗(yàn)證所組成的評估應(yīng)該被采納。 所有人員應(yīng)該穿著適合于他們各自生產(chǎn)活動(dòng)的干凈的服裝，并且這些服裝要進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖儭? IV．廠房和設(shè)備（ 4） A．設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)（ ） 任何用于中間體和 APIs 生產(chǎn)的廠房和設(shè)施在選址、設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)上都要便于所從事生產(chǎn)類型的清洗、保養(yǎng)和操作。這些洗滌和清潔設(shè)備應(yīng)該既與生產(chǎn)區(qū)域分離，又容易拿取 。對于 APIs暴露在外的環(huán)境應(yīng)給予特別注意。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 8 頁 共 41 頁 如果飲用水（可攜帶的）不能保證 API的質(zhì)量，并且要求符合化合物和微生物水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)建立起相應(yīng)的物理 /化學(xué)性質(zhì)，總的微生物數(shù)量，有害有機(jī)體及內(nèi)毒素的規(guī)范。 E． 照明（ ） 在所有進(jìn)行設(shè)備清潔、保養(yǎng)和操作的區(qū)域都要提供足夠的照明。 所有的生產(chǎn)儀器都必須在其允許的操作范圍之內(nèi)使用。 B．設(shè)備維護(hù)與清潔（ ） 應(yīng)建立設(shè)備預(yù)防性的維護(hù) 時(shí)間表和規(guī)程（包含責(zé)任的委派）。 C．校準(zhǔn)（ ） 控制、稱重、測量、監(jiān)控 和測試儀器對于確保中間體或 APIs 是很重要的，并應(yīng)該根據(jù)書面程序和已建立的日程進(jìn)行校準(zhǔn)。 適當(dāng)?shù)陌惭b和運(yùn)作的資格應(yīng) 該 證明完成委派任務(wù)的計(jì)算機(jī)硬件和軟件的適宜性 。 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)要根據(jù)程序的改變來進(jìn)行改變，并通過正式的授權(quán)、記錄和測試。 所有文件的保障、修訂，延期和撤消都應(yīng)由歷史修訂的保存來控制。記錄可以通過電子途徑或其他途徑迅速的從另一個(gè)地方方便的找回。 如果某個(gè)儀器只特定的生產(chǎn)一種中間體或 API，且中間體或 API 在可 追蹤的次序 下生產(chǎn)，則不需要單獨(dú)的儀器記錄。如果批生產(chǎn)記錄是從主要文件的單獨(dú)一部分得來，那么該文件就必須包括參考的目前正在使用的主要產(chǎn)品說明。對于不重要的進(jìn)程步驟的生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室控制記錄可以由有資格的生產(chǎn)人員或質(zhì)量部門進(jìn)行程序改進(jìn)的其他部門進(jìn)行復(fù)審。 B．接收和隔離（ ） 在接收時(shí)，物料的每個(gè)包裝或每組包裝都要檢查標(biāo)簽是否正確（包括如果兩種名稱不同，供應(yīng)商所用的名稱與內(nèi)部通用名是否一致），包裝是否損壞，封口是否損壞，及損害和污染的證據(jù)。 C． 購入產(chǎn)品原料的取樣和測試 () 至少要對每一批產(chǎn)品的原料進(jìn)行驗(yàn)證，但以下提到的原料可以除外。對于這些物料定點(diǎn)檢測的缺乏要被證實(shí)并記錄。 物料要貯存在一段時(shí)間內(nèi)不會影響其質(zhì)量的條件下，并要有序的管理，先入庫的物料先使用。應(yīng)在之前實(shí)驗(yàn)室、小試或生產(chǎn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立適當(dāng)范圍的預(yù)期收率。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 18 頁 共 41 頁 C．內(nèi)部進(jìn)程取樣和控制（ ） 要建立書面規(guī)程來監(jiān)控進(jìn)度，控制引起中間體和 APIs 質(zhì)量特征多樣性的進(jìn)程步驟。 內(nèi)部進(jìn)程取樣應(yīng)以防止樣品和其他中間體 APIs 的污染為原則來進(jìn)行操作。 混合進(jìn)程的批記錄要允許 追回組成該批的單個(gè)批次的記錄 。 生產(chǎn)操作要以防止中間體或 API 被其他物料污染的操作進(jìn)行。 如果包裝材料再利用，則需要進(jìn)行與文件規(guī)程一致的清潔，且所有之前的標(biāo)簽都要取消或銷毀。 在主要的生產(chǎn)記錄中保證一批發(fā)行的已印刷的標(biāo)簽要經(jīng)過仔細(xì)的檢查驗(yàn)證，證明其和規(guī)范的一致性。對于有重測試日期的中間體或 APIs，該日期也要標(biāo)注在標(biāo)簽和分析證書上。如果對物料特性的保存很重要，則要記錄保存的條件。 XI．實(shí)驗(yàn)室控制（ 11） A．控制概述（ ） 獨(dú)立的質(zhì)量部門應(yīng)管理足夠的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備 。規(guī)范應(yīng)包括對雜質(zhì)（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及剩余溶劑）的控制。 對于 APIs 的生產(chǎn)，適當(dāng)?shù)脑捯玫?主要的文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) ， 主要文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的來源也要進(jìn)行記錄。 二級文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 的每個(gè)批次應(yīng)根據(jù)書面草案進(jìn)行定期的再認(rèn)證。 C．分析程序的確認(rèn) 見 12 章 () D． 分析證書 () 對于中間體或 API的每個(gè)批次都應(yīng)索取可信的分析證書。另外，也要注明原生產(chǎn)者的名 稱和地址，對于原始的批次證書，要保留副本。 對于 短貯存期 的 APIs，要更經(jīng)常的進(jìn)行測試。 一個(gè)典型的樣品是被用于進(jìn)行重測試目的的。它包括： ? 在重要的產(chǎn)品特性方面定義 API ? 影響 API重要質(zhì)量特性的驗(yàn)證進(jìn)程參數(shù) ? 確定預(yù)期用于生產(chǎn)路線和進(jìn)程控制的每個(gè)重要進(jìn)程參數(shù)的范圍 驗(yàn)證也要延伸到那些對于 API的質(zhì)量和純度很重要的確定的操作中。 ? 安裝認(rèn)證（ IQ）：對儀器或系統(tǒng)，已安裝或修改了，按照改進(jìn)的設(shè)計(jì)進(jìn)行文件確認(rèn)，確保其按照生產(chǎn)廠家的建議進(jìn)行安裝。 API進(jìn)程的預(yù)期驗(yàn)證應(yīng)在最后生產(chǎn)的藥物出售前完成。對于回顧驗(yàn)證， 10 到 30 個(gè)聯(lián)貫批次的主要數(shù)據(jù)應(yīng)檢查其指定進(jìn)程的一致性，但如果經(jīng)證明，則可以檢驗(yàn)較少的批次?？偟膩碚f，清潔驗(yàn)證應(yīng)在污染或有物料殘余影響 API質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)時(shí) 指