【正文】 定情況或進(jìn)程步驟。當(dāng)產(chǎn)品表面由于儀器的設(shè)計(jì)和進(jìn)程限制（如：軟管內(nèi)表面、傳輸管道、小批或處理有毒物料的反應(yīng)器，小而復(fù)雜的儀器如 micronizers 和 microfluidizers）不容易接近時(shí) ,吸取取樣則不可行。 H． 分析手段的驗(yàn)證（ ） 分析方法應(yīng)被驗(yàn)證除非所使用的方法包含在有關(guān)藥典或其他公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中，所有使用的測試方法應(yīng)在使用和記錄的真實(shí)條件下驗(yàn)證 。一個(gè)規(guī)程的分類可以幫助決定測試的級別、驗(yàn)證和所需文件來使驗(yàn)證程序的改變正當(dāng)，改變可以依靠改變的性質(zhì)和范圍及這些改變對于進(jìn)程的作用來分類（如主要和次要）。 B．再加工（ ） 引入一個(gè)中間體或 API，包 括與標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范不一致的，用重復(fù)結(jié)晶步驟或其他適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)操作步驟（如蒸餾、過濾、色譜、粉碎），其是生產(chǎn)進(jìn)程的一部分，用該方法重新進(jìn)行再加工，是可以接受的。 XIV．原料的拒收和再利用（ 14） A．拒收（ ） 沒有達(dá)到規(guī)范的中間體和 APIs應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)并隔離。 GMP 有關(guān)的改變的任何建議應(yīng)進(jìn)行草擬、復(fù)審，并由適當(dāng)?shù)慕M織部門改進(jìn)，及由質(zhì)量部門復(fù)審和改進(jìn)。 清潔規(guī)程應(yīng)在驗(yàn)證后在適當(dāng)?shù)拈g隔期受到監(jiān)控，來保證在路線生產(chǎn)中使用時(shí)那些規(guī)程有效。該草案應(yīng)顯示得到樣品的類型和它們是如何收集和標(biāo)記的。對系統(tǒng)或進(jìn)程沒有做出重大改變時(shí)，及質(zhì)量復(fù)審確定系統(tǒng)或進(jìn)程一致的與生產(chǎn)的原料滿足規(guī)范，就沒有必要進(jìn)行再驗(yàn)證了。 E．進(jìn)程驗(yàn)證計(jì)劃（ ） 驗(yàn)證進(jìn)程數(shù)量的運(yùn)行應(yīng)依靠進(jìn)程的復(fù)雜性或正在考慮的進(jìn)程規(guī)模的改變。在這兒討論這些方法及其可行性。 C．資格認(rèn)證（ ） 在驗(yàn)證活動(dòng)的開始進(jìn)程之前，要完成主要設(shè)備和副系統(tǒng)的資格認(rèn)證。 XII．驗(yàn)證（ 12） A．驗(yàn)證政策（ ） 公司的所有政策、目的和驗(yàn)證途徑，包括生產(chǎn)進(jìn)程、清潔規(guī)程、分析手段、內(nèi)部程序控制測試規(guī)程、計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證和人員設(shè)計(jì)、復(fù)審、批準(zhǔn)和每個(gè)驗(yàn)證階段的文件記錄都應(yīng)記錄下來。通常是用重測試日期，而不是終了日期。然而，如先前研究的 數(shù)據(jù)顯示 API預(yù)期能穩(wěn)定保存至少兩年，可以用少于三個(gè)的批次。如分析是由重包裝或重生產(chǎn)人員進(jìn)行的，分析證書也要注明他們的名字地址和電話，并提到原生產(chǎn)者。 雜質(zhì)的概述應(yīng)定期與調(diào)整建議或原料、儀器操作參數(shù)或生產(chǎn)進(jìn)程的修飾得到的 API改變的歷史數(shù)據(jù)相比較。 二級文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) 也應(yīng)適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備、鑒定、測 試、改進(jìn)及儲存。任何 OOS 結(jié)果后的 再取樣和再測試也要根據(jù)文件規(guī)程來進(jìn)行。規(guī)范、取樣計(jì)劃和測試規(guī)程及對它們的修改應(yīng)由適當(dāng)?shù)慕M織部門起 草，并由質(zhì)量部門復(fù)審改進(jìn)。 生產(chǎn)商要確保 API 或中間體傳輸?shù)钠跫s接收者（訂約人）了解并按照適當(dāng)?shù)膫鬏敽唾A存條件來操作。 在脫離生產(chǎn)者控制的傳輸過程中，中間體或 API 的包裝應(yīng)封好口，如封口破裂或丟失，則容器會發(fā)出警報(bào)提醒內(nèi)含物有變質(zhì)的可能性。 如果中間體或 API 要轉(zhuǎn)移脫離生產(chǎn)者的物料管理系統(tǒng)的控制，生產(chǎn)者的名稱和地址、內(nèi)含物的數(shù)量、特別的轉(zhuǎn)移條件及任何特別的合法需要都應(yīng)包含在標(biāo)簽內(nèi)。 舊的和過期的標(biāo)簽要銷毀。 包裝要干凈，標(biāo)明中間體或 API的性質(zhì)；清潔，保證其用途。樣品，包括黏附在 micronizer 壁上的殘留物，卸料后留在離心機(jī)上的潮濕晶體殘留層，以及反應(yīng)器中液體或晶體的不完全卸料， 物料轉(zhuǎn)移到下一步進(jìn)程中 。每一個(gè)批次的混合要用建立的規(guī)程來生產(chǎn)，并要在混合之前進(jìn)行單獨(dú)的測試，來滿足適當(dāng)?shù)囊?guī)范。所有的測試和結(jié)果都要完整的記錄下來作為批記錄的一部分。在完成進(jìn)程目標(biāo)值（如 pH 調(diào)整、氫化、預(yù)先規(guī)范的干燥）時(shí)時(shí)間期限就不適當(dāng)了，因?yàn)榉磻?yīng)或進(jìn)程步驟的完成由內(nèi)部進(jìn)程的取樣和測試來決定。 其他重要的活動(dòng)也應(yīng)受到相同控制的見證和制約。 D． 貯存 () 物料的搬運(yùn)和貯存要用防止降解、污染和交叉污染的的形式。 對于有害或劇毒的原料、其他特殊的原料或運(yùn)到公司其他部門控制的物 料，如果有生產(chǎn)商的分析證書，表明這些原料與規(guī)范相一致，則不需要被檢測。 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 16 頁 共 41 頁 物料的每個(gè)包裝或每組包裝（批次）都要用單獨(dú)的編號、批號和接收號進(jìn)行分配和鑒定。 如果物料的供應(yīng)商不是該物料的生產(chǎn)商，則中間體或 APIs 的生產(chǎn)者必須了解該物料的生產(chǎn)商的名稱和地址。 F．實(shí)驗(yàn)室控制記錄（ ） 實(shí)驗(yàn)室控制記錄應(yīng)包括所有從進(jìn)行測試到與建立的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)一致的完整數(shù)據(jù)，包括檢查和化驗(yàn)，如下： ? 收到的用于檢測的樣品的描述，包括物料的名稱和來源，批號或其他唯一的編號，取到的樣的數(shù)據(jù)，適當(dāng)?shù)脑?，還有收到測試樣品的數(shù)量和日期 ? 每一個(gè)測試方法的描述和參考文獻(xiàn) ? 由該方法描述的用于每個(gè)測試的樣品的重量或尺寸的敘述，與標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備和測試前后對照的數(shù)據(jù) ? 由每一個(gè)測試所得的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄，另外還有實(shí)驗(yàn)室儀器測出的圖片、圖表和光譜，鑒別表明特定的原料和批次 ? 所有跟測試有關(guān)的進(jìn)行的計(jì)算記錄，包括例如 ：尺寸單元、轉(zhuǎn)換因子和平衡因子 ? 測試結(jié)果和其怎樣與建立的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較的描述 ? 進(jìn)行測試的人員的簽名，并表明測試日期 ? 另一個(gè)對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行與標(biāo)準(zhǔn)的精確性、完全性、一致性的復(fù)審的人員簽名和注明日期 完整的記錄應(yīng)保存為： ? 建立的分析方法的任何修飾 ? 實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備、儀表和紀(jì)錄儀器的階段性校準(zhǔn) ? 對 APIs 進(jìn)行的所有穩(wěn)定性測試 ? OOS（ outofspecification）調(diào)查 G．批生產(chǎn)記錄復(fù)審（ ） 應(yīng)建立并跟進(jìn)書面規(guī)程，以進(jìn)行批生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室控制記錄的復(fù)審和改進(jìn)，包括依從的批次的 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 15 頁 共 41 頁 發(fā)放或分發(fā)之前建立的中間體 或 APIs 的包裝和標(biāo)簽的規(guī)范。在其被證明時(shí)數(shù)量的不同也應(yīng)包括在內(nèi) ? 產(chǎn)品的 位置和主要使用生產(chǎn)的儀器 ? 詳細(xì)的生產(chǎn)說明，包括： ? 必須依照的順序 ? 使用的進(jìn)程參數(shù)的范圍 ? 適當(dāng)?shù)脑挘诱f明和內(nèi)部進(jìn)程控制及其標(biāo)準(zhǔn) ? 適當(dāng)?shù)脑?，單?dú)的進(jìn)程步驟或所有的進(jìn)程的時(shí)間期限 ? 在進(jìn)程或時(shí)間的適當(dāng)階段所預(yù)期的產(chǎn)率 ? 適當(dāng)?shù)脑挘€要跟著列出特別的符號和預(yù)防措施，或者與其前后對照 ? 中間體或 API的貯存說明要保證它使用的適合性，若適當(dāng)，包括標(biāo)簽和包裝材料和特別的貯存條件的時(shí)間期限 E. 批生產(chǎn)記錄 (批生產(chǎn)和控制記錄 )() 對于每一種中間體和 API 都應(yīng)準(zhǔn)備批生產(chǎn)記錄，它應(yīng)該包括跟每一批產(chǎn)品有關(guān)的完整的信息。 如果在文件中使用電子簽名，則能更容易鑒別和更安全。對該輸入的改正必須標(biāo)明日期和簽名，原始記錄仍然不能取消。 VI．文件和記錄（ 6） A．文件系統(tǒng)和規(guī)范（ ） 所有與中間體或 APIs 生產(chǎn)相關(guān)的文件都應(yīng)準(zhǔn)備、復(fù)審、改進(jìn)并根據(jù)書面規(guī)程分發(fā)。 當(dāng)重要的數(shù)據(jù)被手動(dòng)輸入時(shí)，就必須要對輸入的精確性進(jìn)行額外的檢查，這可以由第二操作員或系 統(tǒng)本身來完成。 D．計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)（ ） 與 GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)要進(jìn)行驗(yàn)證。 公認(rèn)的殘留物標(biāo)準(zhǔn)和清潔規(guī)程的選擇以及清潔手段要經(jīng)過定義和證明。當(dāng)該儀器重新開始使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防來使污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 V．生產(chǎn)儀器（ 5） A．設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)（ ） 用于中間體和 APIs 生產(chǎn)的儀器應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)和尺寸，并放置在適合其用途、清潔、衛(wèi)生（若適當(dāng)）及保養(yǎng)的位置。 任何一個(gè)有劇毒的無藥物活性的物料的生產(chǎn)活動(dòng)（包括稱重、制粉或包裝），如除草劑和殺蟲劑，不能用與 APIs 產(chǎn)品 相同的廠房和設(shè)備來管理。 C．水源（ ） 用于 APIs生產(chǎn)的水源需要 經(jīng)過適合于該用途的檢測。 適當(dāng)?shù)脑捯峁┳銐虻耐L(fēng)設(shè)備、空氣凈化設(shè)備和排氣裝置。 對以下的活動(dòng)須有規(guī)定的區(qū)域和控制系統(tǒng)： ? 購入的原料、未決的發(fā)放或拒收物料的收據(jù)、證明、樣品和檢疫證明 中國最大的管理資源 中心 (大量免費(fèi)資源共享 ) 第 7 頁 共 41 頁 ? 中間體和 APIs的發(fā)放和拒收之前的隔離 ? 中間體和 APIs的取樣 ? 進(jìn)一步部署前保留拒收的物料（如歸還、再加工或銷毀） ? 發(fā)放的物料的貯存 ? 生產(chǎn)操作 ? 包裝和標(biāo)簽操作 ? 實(shí)驗(yàn)操作 應(yīng)有足夠的洗滌和清潔設(shè)備提供給所有人員。 C．顧問（ ） 關(guān)于中間體或 APIs 生產(chǎn)和控制的顧問應(yīng)受過足夠的教育、訓(xùn)練并有豐富的經(jīng)驗(yàn)，或 三者相結(jié)合，以便對他們受聘項(xiàng)目履行咨詢職責(zé)。培訓(xùn)的記錄必須保存，培訓(xùn)應(yīng)進(jìn)行階段性的評估。商定的糾正行動(dòng)應(yīng)該及時(shí)有效的實(shí)行。 在原料被質(zhì)量部門評估達(dá)到滿意要求之前不能發(fā)放，除非有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)允許這樣的使用（如：在如第Ｘ (10)章中敘述的隔離下運(yùn)出或?qū)ξ赐瓿稍u估的原料或中間體的使用 ） 。 每一個(gè)生產(chǎn)者都必須為參與管理和適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)人員進(jìn)行的質(zhì)量管理來建立、存檔和執(zhí)行有效的系統(tǒng)。 從這點(diǎn)開始，如這份指導(dǎo)中定義的合適的 GMP 應(yīng)該被應(yīng)用于這些中間體和 API 生產(chǎn)步驟當(dāng)中 。但是，它并沒有包含用血液或原生質(zhì)作為原料來生產(chǎn) APIs。登記 /檔案管理文件中的所有條款必須被履行。如果有其他途徑能滿足實(shí)施的法規(guī)和規(guī)章制度，可以進(jìn)行改變。 在這份指導(dǎo)中，“生產(chǎn)”這個(gè)詞可以定義為包含所有 APIs原料的購入，生產(chǎn)，包裝，重包裝，標(biāo)記，重標(biāo)記，質(zhì)量控制，發(fā)放，貯存，和分發(fā)以及相關(guān)的控制；“ 應(yīng)該”這個(gè)詞定義為保證與CGMP 相符。 C． 范圍（ ） 這份指導(dǎo)用于人類藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品中 APIs 的生產(chǎn)，也用于 由立即優(yōu)先于使 APIs 無菌 的無菌 APIs 的生產(chǎn)中。 第 XIX（ 19）章中包含了特定用于臨床治療途徑（研究性 醫(yī)療產(chǎn)品）的藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品 APIs的生產(chǎn)指導(dǎo)。 這份文件的指導(dǎo)被應(yīng)用于表１中的灰色部分的步驟，然而，其中所有顯示的步驟并不需要都完成。 對于產(chǎn)品應(yīng)該有一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量部門，并且能滿足質(zhì)量保證 (QA)和質(zhì)量控制 (QC)兩部分的責(zé)任。 質(zhì)量部門應(yīng)該復(fù)審并改進(jìn)所有與質(zhì)量相關(guān)的文件。這樣的 矯正行動(dòng) 的原因應(yīng)被記錄下來。在需要時(shí)也要配戴頭罩、面罩、手套及臂罩以防止中間體和 APIs的污染。設(shè)備要在設(shè)計(jì)上將潛在的污染物降到最低。適當(dāng)?shù)脑掜氂凶銐虻牧茉『?/或更衣設(shè)備。 如果在生產(chǎn)區(qū)域空氣是循環(huán)的，則要采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣砜刂莆廴竞徒徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。 當(dāng)被生產(chǎn)者用于生產(chǎn)的水源達(dá)到了一定的質(zhì)量，就必須用適當(dāng)?shù)男袆?dòng)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行驗(yàn)證和監(jiān)控處理。 F． 污水與垃圾（ ） 在廠房內(nèi)和中間區(qū)域內(nèi)排出的污水、垃圾和其他廢料（如生產(chǎn)過程中的固體、液體或氣體副產(chǎn)物）須以安全、迅速和衛(wèi)生的方式加以處理。 用于生產(chǎn)中間體和 API的主要的設(shè)備（如反應(yīng)器、貯存容器 ）和長期安裝的生產(chǎn)線必須經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼J(rèn)證。 書面建立儀器清潔和后來用于中間體和 APIs生產(chǎn)的發(fā)放程序。 如果其存在，儀器校準(zhǔn)應(yīng)按照 可追蹤的標(biāo)準(zhǔn)到被鑒定的標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行實(shí)施。 商業(yè)上所用的通過認(rèn)證的軟件不需要相同水平的測試。記錄須包括所有的改變，包括修飾和軟硬件的增強(qiáng)，以及其他重要的系統(tǒng)組成成分。 應(yīng)建立起保留所有相應(yīng)文件（如發(fā)展的歷史記錄，擴(kuò)大記錄，驗(yàn)證進(jìn)程記錄，訓(xùn)練記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，分發(fā)記錄）的規(guī)程。 規(guī)范、說明、規(guī)程和記錄都可以以原件形式保存，或以復(fù)印、微縮膠片、單片縮影膠片或其他精確的原始記錄再生的形式保存。為了防止特定的儀器被誤用，清潔、 維護(hù)和使用記錄可以作為批記錄或保存的一部分分開處理。 這些記錄應(yīng)該在發(fā)行時(shí)使用唯一的批號或認(rèn)證號、日期和簽名。 所有的背離調(diào)查和 OOS 記錄都應(yīng)在發(fā)放之前作為批記錄復(fù)審的一部分進(jìn)行復(fù)審。原料必須進(jìn)行隔離直到其被取樣 、檢查或測試，適當(dāng)?shù)脑?，發(fā)放至使用。倘若生產(chǎn)商有適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)來評估供應(yīng)商，則供應(yīng)商分析證書可以適當(dāng)?shù)挠糜谶M(jìn)行其他測試。 樣品在所抽取的物料批次中要有代表性。 倘若鑒定標(biāo)簽清晰且包裝在打開使用前進(jìn)行了適當(dāng)?shù)那鍧?，則有適當(dāng)包裝的物料可以貯存在室外。與重要步驟收率的不符應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查出影響批次質(zhì)量的因素或潛在因素。內(nèi)部進(jìn)程的控制和其標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該建立在從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)中得到的信息的基礎(chǔ)上。應(yīng)建立確保收集后取樣完整性的規(guī)程。