【文章內(nèi)容簡介】 較好控制產(chǎn)品的批間一致性。第四十六 頁 ，共一百一十三 頁 。四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求：濾膜吸附試驗(yàn)：過濾時(shí)可能發(fā)生對藥物的吸附，要進(jìn)行相關(guān)研究 (y225。njiū)。一般認(rèn)為吸附量在 2%以下時(shí)可忽略不計(jì)，超過 2%建議或在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明濾膜規(guī)格或?yàn)V膜預(yù)處理方法 (如煮沸 )、增加初濾液量 (常規(guī)為5ml)或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。第四十七 頁 ，共一百一十三 頁 。四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求：在槳法試驗(yàn)中，如制劑漂浮于液面或黏附于容器壁，可借助沉降籃使制劑定位于中心位置 (w232。i zhi)，應(yīng)注意考察沉降籃使用與否、使用不同的沉降籃對制劑溶出行為的影響。如采用手工自制沉降籃 (如ChP2024四部 0931：可用一小段耐腐蝕的細(xì)金屬絲輕繞于膠囊外殼 )，還應(yīng)注意明確材質(zhì)、制作規(guī)范以及標(biāo)準(zhǔn)化。第四十八 頁 ，共一百一十三 頁 。四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求如果制劑的溶出特性在儲(chǔ)存或運(yùn)輸 (y249。nshū)過程中發(fā)生改變應(yīng)根據(jù)該樣品 與關(guān)鍵臨床試驗(yàn) (或生物等效性試驗(yàn) )用樣品的生物等效性試驗(yàn)結(jié)果，決定是否變更溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要提供藥物在各種介質(zhì)中的穩(wěn)定性研究資料，考察是否降解和析出等。第四十九 頁 ，共一百一十三 頁 。四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求對于 (du236。y)溶出度結(jié)果變異性的要求：在第一個(gè)取樣點(diǎn)的 RSD不得過 20%，后續(xù)取樣點(diǎn)的 RSD值不得大于 10%。如 RSD過大應(yīng)分析原因：制劑本身 (如原料藥，制劑工藝，穩(wěn)定性等 )；測試過程中的因素 (如藍(lán)或者槳擺動(dòng)過大，氣泡等，片 /膠囊粘在溶出杯壁壁或籃網(wǎng)上等 )。第五十 頁 ，共一百一十三 頁 。四、溶出度與溶出曲線測定 (c232。d236。ng)技術(shù)要求 (標(biāo)準(zhǔn)制定 )在了解藥物性質(zhì)、劑型特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上與原研品進(jìn)行充分溶出曲線研究對比，達(dá)到一致為基礎(chǔ)，再根據(jù)可接愛的臨床試驗(yàn)用樣品、生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出度數(shù)據(jù)，制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)一般，仿制藥的溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。經(jīng)充分研究也可采用不同標(biāo)準(zhǔn)。一般高溶解性制劑 單點(diǎn)檢測；水溶性差且緩慢溶解的制劑兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測。第五十一 頁 ，共一百一十三 頁 。四、溶出度與溶出曲線測定存在問題：未與參比制劑進(jìn)行 4條及以上溶出曲線對比研究，僅提供 2或 3條，但未說明原因；出現(xiàn)與參比制劑溶出曲線不相似的情況，未分析原因。難溶性藥物未進(jìn)行充分研究，僅提供最終溶出量尚不足 20%的溶出曲線對比數(shù)據(jù)。在相似因子計(jì)算時(shí)，取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理，影響 f2值的計(jì)算。同一批樣品在制劑工藝研究時(shí)與在方法學(xué)驗(yàn)證(y224。nzh232。ng)時(shí)在相同介質(zhì)中溶出曲線矛盾，前后數(shù)據(jù)差異較大。第五十二 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析 (fēnxī)研究意義：是藥品研究的重要內(nèi)容，它貫穿于整個(gè)研發(fā)過程的始終。安全性 —— 藥理活性或毒性雜質(zhì)有效性 —— 普通雜質(zhì)，控制純度。質(zhì)量 —— 與原研品對比致性第五十三 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析制劑中雜質(zhì)來源：原料藥引入：原料藥本身的化學(xué)穩(wěn)定性； 制劑中雜質(zhì)來源：制劑生產(chǎn)過程中降解產(chǎn)生：① 處方組成 (輔料， pH等 )② 制劑工藝 (制粒工藝、滅菌工藝等 )③ 生產(chǎn)條件 (溫度、壓力、環(huán)境、設(shè)備等 )制劑運(yùn)輸、貯藏過程中降解產(chǎn)生：包裝材料 (可漫出物等 )運(yùn)輸及儲(chǔ)存條件 (溫度、濕度 (shīd249。)、光照等 )；第五十四 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析制劑中雜質(zhì)來源輔料引入的雜質(zhì)；① 輔料中可能含有的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)如：吐溫中的環(huán)氧乙烷② 輔料中風(fēng)險(xiǎn)高、含量易增加的雜質(zhì)如： Vc抗氧劑被氧化后的毒性雜質(zhì)主藥降解產(chǎn)生，如主藥發(fā)生水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng) (fǎny236。ng)的產(chǎn)物。第五十五 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析制劑中雜質(zhì)來源主藥與輔料發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì) (原輔料相容性，如鹽酸美金剛 (jīngāng)與乳糖形成加合物 )；交聯(lián)聚維酮中的過氧化物，如易導(dǎo)致伊潘立酮片中降解雜質(zhì)增加。復(fù)方制劑中各成分發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)。其他：外源性雜質(zhì) (微生物、內(nèi)毒素等 )；異構(gòu)體雜質(zhì)；聚合物第五十六 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù) (j236。sh249。)要求結(jié)合原料藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方工藝及降解途徑、藥典 /已有標(biāo)準(zhǔn)的同品種資料、其他文獻(xiàn)等分析藥品中可能的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來源，明確工藝雜質(zhì)還是降解雜質(zhì)。第五十七 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求：在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果，并參考藥典 (BP、 ChP、 USP等 )、已有標(biāo)準(zhǔn)、同品種、文獻(xiàn)研究資料建立 (ji224。nl236。)適用于本品雜質(zhì)檢查的方法。進(jìn)行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法對比研究，優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。第五十八 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求 HPLC、 GC、 LCMS、 GCMS等，要有來源，如國內(nèi)外藥典相關(guān)文獻(xiàn)等，也可在其基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化；自擬方法要有篩選優(yōu)化過程。與國內(nèi)外藥典進(jìn)行對比 (du236。bǐ)研究，考察不同方法對雜質(zhì)的檢出能力，進(jìn)一步證實(shí)自擬或優(yōu)化后方法更優(yōu)。必要時(shí)多種方法結(jié)合，如反相色譜、離子色譜、正相色譜等；不同檢測器，如 DAD、示差折光、 ELSD等。第五十九 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求：對確定的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證：靈敏度 (檢測限、定量限 )、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、溶液穩(wěn)定性、耐用性等，專屬性、靈敏度、耐用性、校正因子等需特別關(guān)注 (guānzh249。)。如采用 RRT識別某特定未知雜質(zhì)，需要充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格等分析條件，以保證足夠的重現(xiàn)性。第六十 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求雜質(zhì)限度確定 (qu232。d236。ng)：綜合藥學(xué)批分析結(jié)果、穩(wěn)定性結(jié)果，藥理毒理安全性資料，甚至臨床研究結(jié)果確定 (qu232。d236。ng)合理的雜質(zhì)限度。對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源：工藝雜質(zhì) ?降解產(chǎn)物 ?其它來源。如高于鑒定限分析是否有依據(jù)，如國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)等?；蛳朕k法優(yōu)化工藝，避免使用或者產(chǎn)生此雜質(zhì)的物料或試劑；或者針對這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行精制，降低其殘留量。第六十一 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求規(guī)定：① 每個(gè)明確的結(jié)構(gòu) (ji233。g242。u)已知雜質(zhì)② 每個(gè)明確的結(jié)構(gòu) (ji233。g242。u)未知特定雜質(zhì)③ 任何非特定雜質(zhì) (不超過鑒定限度 )④ 總雜質(zhì)第六十二 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求：對樣品與原研或參比制劑所有雜質(zhì)個(gè)數(shù)、種類、含量及分布進(jìn)行比較和分析① 特定雜質(zhì) (結(jié)構(gòu)已知或未知 )：不超過國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn) (biāozhǔn)或參照原研產(chǎn)品限度第六十三 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求：② 非特定雜質(zhì)相同雜質(zhì)：含量不超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (藥典等 )規(guī)定或原研產(chǎn)品；相同雜質(zhì)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或原研產(chǎn)品，需要 (xūy224。o)降低至符合要求新增雜質(zhì)通過處方工藝優(yōu)化，消除該雜質(zhì)或降低至鑒定限度；進(jìn)行結(jié)構(gòu)及安全性分析；與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對比研究資料及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該雜質(zhì)的限度要求等，制定合理限度?？傠s質(zhì)：應(yīng)與原研基本一致第六十四 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析對超出鑒定限度的雜質(zhì)，均應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究 (包括該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證研究、安全性研究等 )，并結(jié)合與原研藥雜質(zhì)譜對比研究的結(jié)果及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該特定雜質(zhì)的限度要求，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下作為特定雜質(zhì)單獨(dú) (dānd)制定合理的限度。第六十五 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析技術(shù)要求：檢測方法改進(jìn)后，限度要求進(jìn)行了哪些橋接性的研究，限度依據(jù) (yīj249。)是否充分。應(yīng)提供與同品種標(biāo)準(zhǔn)方法比較、評估情況：與國內(nèi)外同品種標(biāo)準(zhǔn)相比，自擬標(biāo)準(zhǔn)在雜質(zhì)控制方面的優(yōu)勢，能否有效控制產(chǎn)品雜質(zhì)。第六十六 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析 (fēnxī)技術(shù)要求定量測定結(jié)果應(yīng)數(shù)字化，不應(yīng)使用類似 “符合規(guī)定 ”、 “符合限度 ”等術(shù)語。應(yīng)報(bào)告新藥制劑相關(guān)批次中檢測到的任何大于報(bào)告限度的降解產(chǎn)物以及總的降解產(chǎn)物。 小于 %時(shí)，結(jié)果報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后兩位 (如：%)：大于和等于 %時(shí)，應(yīng)報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后一位 (如 %)第六十七 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析 (異構(gòu)體 )技術(shù)要求：結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)依據(jù)等對含有 1個(gè)或 2個(gè)手性中心的原料藥，制劑 (片劑 /注射劑 )中要對異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行研究。使用原料藥含 3個(gè)及 3個(gè)以上手性中心時(shí)，對制劑中的異構(gòu)體雜質(zhì)的情研究。多手性中心藥物，特別 (t232。bi233。)是有構(gòu)型不穩(wěn)定情況的，應(yīng)特別 (t232。bi233。)關(guān)注，制定相應(yīng)的控制方法第六十八 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析存在問題：雜質(zhì)譜研究不全面：雜質(zhì)研究缺乏系統(tǒng)性，未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)實(shí)施雜質(zhì)研究與控制。沒有對可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究。如根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能產(chǎn)生多個(gè) (duō ɡ232。)降解雜質(zhì)，對降解雜質(zhì)研究不全面。第六十九 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析存在問題分析方法缺乏先進(jìn)性，不能有效檢出相關(guān)雜質(zhì)，如同品種標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定采用梯度洗脫 (xǐ tuō)，而采用等度洗脫 (xǐ tuō)并未進(jìn)行充分的驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理：如某雜質(zhì)檢測限大于其限度；雜質(zhì)回收率范圍低濃度在限度之上；定量限對應(yīng)濃度大于線性最低濃度點(diǎn)，等等。第七十 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析存在問題 (w232。nt237。)：限度依據(jù)不足：已知雜質(zhì)限度超過相同條件下的國內(nèi)外藥典；未知單雜限度未按照指導(dǎo)原則要求；超過鑒定限的未知雜質(zhì)，未進(jìn)行研究。照搬藥典方法和雜質(zhì)控制，不結(jié)合實(shí)際研究情況進(jìn)行雜質(zhì)分析和研究。第七十一 頁 ，共一百一十三 頁 。五、雜質(zhì)分析存在問題：采用梯度洗脫未提供空白溶劑、空白輔料圖譜。采用相對保留時(shí)間對雜質(zhì)定位 (d236。ngw232。i)，但提供的非同一天檢測的圖譜中雜質(zhì)保留時(shí)間偏移驗(yàn)證，無法確定雜質(zhì)是否為定位 (d236。ngw232。i)的雜質(zhì)。