【正文】 例 1：某品種擬定貯藏條件為密封、在涼暗 (避光并不超過 20℃ )干燥處保存 (bǎocn)。而加速試驗(yàn)考察條件為 30℃ 177。2℃ ， RH60%177。10%，長期試驗(yàn)考察條件為 18℃ 177。2℃ ， RH65%177。5%，非穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中規(guī)定的條件，此時(shí)應(yīng)同時(shí)考察 25℃ 177。2176。C、 60%RH177。5%RH的條件。案例 2：氯化鉀注射液采用聚丙烯安瓿包裝，加速試驗(yàn)考察條件為40℃ 177。2℃ /75%RH177。5%RH；長期試驗(yàn)考察條件為 25℃ 177。2℃ 、60%RH177。5%RH第九十四 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)存在問題：穩(wěn)定性考察條件不明確案例 1：某品種擬定貯藏條件為密閉，在涼暗干燥處 (避光并不超過20℃ )保存。而長期試驗(yàn)考察條件僅體現(xiàn)在陰涼干燥處 ”。案例 2：某品種擬定貯藏條件為密封 (m236。fēng)，在涼暗 (避光并不超過20℃ )干燥處保存。長期試驗(yàn)考察條件僅說明 “在涼暗干燥處，溫度不超過 20℃ 條件下 ”考察。第九十五 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括：性狀 (外觀 )、雜質(zhì) (降解產(chǎn)物等 )、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴 (粒 )分布 (fēnb249。)，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等注：如用到穩(wěn)定劑 (如，抗氧劑、抑菌劑 )和制劑功能性測試 (如，定量給藥系統(tǒng) )等需進(jìn)行考察。第九十六 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)考察指標(biāo)應(yīng)不拘泥于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考察在穩(wěn)定性期間潛在可能變化的一些指標(biāo)，如研究未訂入標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，異構(gòu)體雜質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)中研究了 6個(gè)雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅規(guī)定 2個(gè)等情況案例 1：某粉針劑，穩(wěn)定性考察指標(biāo)中未考察溶液的澄清度與顏色、可見異物等；與 5%葡萄糖注射液進(jìn)行 (j236。nx237。ng)配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)未考察 5羥甲基糠醛。案例 2：頭孢類抗生素，穩(wěn)定性考察時(shí)未考察聚合物等。案例 3：采用半透性包裝，穩(wěn)定性考察時(shí)未考察失水率等。案例 4：含手性中心的原料藥或制劑，未對異構(gòu)體進(jìn)行 (j236。nx237。ng)研究。第九十七 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)方法變更時(shí)數(shù)據(jù)的銜接性技術(shù)要求：如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗(yàn)樣品進(jìn)行測定 (c232。d236。ng)① 如果方法變更前后的測定 (c232。d236。ng)結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)；② 如果方法變更前后測定 (c232。d236。ng)結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定 (c232。d236。ng)后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)并通過對二組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。存在問題：方法進(jìn)行了變更直接提供變更后方法測定 (c232。d236。ng)的數(shù)據(jù)第九十八 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)晶型穩(wěn)定性對于難溶性口服固體制劑，在原料藥前處理、制劑工藝研究 (y225。njiū)過程中、穩(wěn)定性研究 (y225。njiū)過程中應(yīng)考察晶型的一致性。第九十九 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)貯藏條件技術(shù)要求① 貯藏條件應(yīng)根據(jù)藥物穩(wěn)定性和劑型特點(diǎn)等因素加以區(qū)分對于風(fēng)險(xiǎn)度較高的注射劑，或者穩(wěn)定性隨溫度顯著變化的藥品，或者在常規(guī)穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性差的藥品，應(yīng)規(guī)定其具體的貯藏溫度，一般以 25℃ 下保存 ”、 “陰涼處保存 ”等文字表述。對于低溫 (dīwēn)可能引發(fā)質(zhì)量問題的藥品，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)穩(wěn)定性研究 (如凍融試驗(yàn) )，為溫度下限的設(shè)定提供依據(jù)。第一百 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)要求：② 應(yīng)以申報(bào)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)為依據(jù)，不應(yīng)超出研究范圍的條件之外。例如，某藥品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件為 25℃ 177。2℃ ，那么貯藏條件就不可表述 (biǎo sh249。)為 “30℃ 下保存 ”或 “常溫保存（ 10~30℃） ”③ 穩(wěn)定性較好的口服制劑，不強(qiáng)制規(guī)定具體的貯藏溫度，一般以 “密封保存 ”、 “遮光，密封保存 ”等文字表述 (biǎo sh249。)即可同時(shí)避免使用 “室溫 ”等概念模糊的文字。④ 貯藏條件應(yīng)與原研產(chǎn)品一致、藥典一致。第一百零一 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)包裝材料和容器技術(shù)要求：包材的類型 (明確材料類型、規(guī)格 )、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、證明性文件 (w233。nji224。n)等是否符合要求如五層共膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性 XX聚合物，第二層：： XX。第四層： XX，第五層：多 XX聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為 250ml.鋁塑泡罩包裝，組成為、 PVC/鋁、 PVC/PE/PVDC/鋁、 PVCPVDC鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯 /鋁聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。第一百零二 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn) (sh236。y224。n)技術(shù)要求藥品包裝材料和容器選擇 (說明原研藥所使用的內(nèi)包材，并說明本品的內(nèi)包材是否與原研藥一致，如不一致應(yīng)提供充分的試驗(yàn)與文獻(xiàn)依據(jù) )是否合理，是否提供了針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究的相關(guān)資料第一百零三 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)要求高風(fēng)險(xiǎn)制劑 (注射劑、吸入制劑、滴眼劑等 )的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性過驗(yàn) (遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn) )一并設(shè)計(jì)。增加 (zēngjiā)相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標(biāo)可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則申報(bào)的時(shí)間點(diǎn)及穩(wěn)定性考察期末檢查的重要指標(biāo)多劑量制劑應(yīng)注意考察使用過程中的穩(wěn)定性第一百零四 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)玻璃包材一些偏酸或偏堿藥品 (如維生素 B碳酸氫鈉、氨茶堿等注射液 )抽驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了玻璃被侵蝕后產(chǎn)生的脫片。一些 pH值敏感藥品、生物制劑等由于玻璃中的堿金屬、鋁等離子的浸出導(dǎo)致 (dǎozh236。)藥品的 pH值升高、藥液變色、可見異物的出現(xiàn)。USP對某些偏酸堿性藥物明確需要 I型玻璃。第一百零五 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)其他：配伍穩(wěn)定性：配制或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究技術(shù)要求：申報(bào)注冊批次在長期試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)，即至少一批近效期樣品。與用藥器具的相容性試驗(yàn)： ① 輸液器與常用的溶媒； ② 膠塞、容器相容性： β內(nèi)酰胺類抗生素粉針； ③ 容器密封性試驗(yàn)尤其粉針劑、輸液劑：物理方法 (fāngfǎ)：檢漏試驗(yàn) (負(fù)壓、加有顏色水 )、鹽水滲入檢查微生物侵入試驗(yàn) 第一百零六 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)存在問題目前，注射劑包材存在問題較多，如提供的信息不全如未明確多層共擠材料中各層材料類型 (l232。ix237。ng)；偏酸堿藥物用低硼硅包材；未進(jìn)行包材相容性研究，未說明理由及無充分依據(jù)；包材相容性不符合要求第一百零七 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)存在問題① 試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，未按照說明書用法用量進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)② 考察指標(biāo)不全面③ 未與參比制劑進(jìn)行同步對比 (du236。bǐ)；④ 僅在長期試驗(yàn)開始時(shí)進(jìn)行。第一百零八 頁 ，共一百一十三 頁 。七穩(wěn)定性試驗(yàn)其他：低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)：對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀淀或聚集的制劑 (zh236。j236。)，還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)技術(shù)要求：均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于2~8℃ 放置 2天，再在 40℃ 放置 2天，取樣檢測。凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于 20~10℃ 放置 2天，再在 40176。放置 2天，取樣檢測存在問題：未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)；考察指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理第一百零九 頁 ，共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜問題舉例 1：數(shù)據(jù)處理時(shí)間在采集時(shí)間之前 (zhīqi225。n)舉例 2：時(shí)間重合舉例 3：采集時(shí)間交叉以及進(jìn)樣量與擬定標(biāo)準(zhǔn)不一致的現(xiàn)象。根據(jù)《關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等 5個(gè)藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知》 (國藥監(jiān)注 (208271號 )第一百一十 頁 ，共一百一十三 頁 。參考文獻(xiàn) ICHQ系列 (x236。li232。)FDA (June 2024)， Guidance for Industry ANDAS： Stabinty Testing of Drug Substances and Products” FDA： Questions and answers—2024Guidance for Industry， ANDAS： Impurities in Drug Substances， Chemistry Manufacturing， and Controls Information ANDAS： Impurities in Drug Products FDA， Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms EMA， Note for Guidance on the Investigation of Bioavallability and Bioequivalence 第一百一十一 頁 ，共一百一十三 頁 。參考文獻(xiàn) 《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究 (y225。njiū)的技術(shù)指導(dǎo)原則》《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究 (y225。njiū)技術(shù)指導(dǎo)原則》 《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 ( ) 化學(xué)藥物 (原料藥和制劑 )穩(wěn)定性研究 (y225。njiū)技術(shù)指導(dǎo)原則 (修訂 ) ChP2024年版四部 9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 (354356)WHO、國內(nèi)外藥典等總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告 (2024年第 51號 )；總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求 (試行 )的通告 (2024年第 80號文 )；ICH、 WHO、 FDA、 CFDA等發(fā)布的指導(dǎo)原則等。第一百一十二 頁 ，共一百一十三 頁 。內(nèi)容 (n232。ir243。ng)總結(jié)化 藥 仿制 藥 制 劑質(zhì) 量研究和 穩(wěn) 定性研究 審評 常 見問題 及案例分析。根據(jù)品種特點(diǎn)、劑 型特點(diǎn)確定 質(zhì) 量研究 項(xiàng) 目。 0123口服溶液 劑 口服混 懸劑 口服乳 劑 。 質(zhì) 量 —— 與原研品 對 比致性。即使 (j237。shǐ)對 照品是采用某批次原料 藥經(jīng)進(jìn) 一步 純 化制 備 ，也 應(yīng)詳細(xì) 描述純 化步 驟 ?？疾熘?標(biāo)設(shè)計(jì) 不合理第一百一十三 頁 ，共一百一十三 頁