【文章內容簡介】 me14） 。 (Scheme14) 盡管這種方法是非常使用和重要的，但它往往需要一些苛刻的反應條件或一些貴重金屬試劑的參與，因此研究烯烴化的反應、改善烯烴化的方法是必要的，提出一種新穎、簡單而高效的烯烴化方法也是非常有價值的。 羰 基烯烴化的研究進展 Wittig 和 Geissler[11]于 1953 年首次報道了磷葉立德與羰基化合物的反應，這也是羰基烯烴化最常用的方法之一（ Scheme15）。 (Scheme15) 5 HornerWadsworthEmmon[12]反應利用磷酸酯具有穩(wěn)定碳負離子的性質，從而應用到羰基烯烴化的反應中，它比傳統(tǒng)的 wittig 反應具有更廣泛的適用性，且磷酸酯所轉化的副產物具有較好的水溶性易于除去，這也是傳統(tǒng) wittig 反應不可比擬的 (Scheme16)。 (Scheme16) Peterson 反應 [13]是 Peterson， 在 1986 年發(fā)現的一種重要且應用廣泛的羰基烯烴化的方 法。這是一個基于硅葉立德的利用 α硅碳負離子與羰基化合物反應來實現轉變的過程 (Scheme17)。 (Scheme17) Julia 反應 [14]是基于硫葉立德來實現羰基烯烴化的方法，此反應一般包括親核進攻和還原消除兩個獨立的過程 (Scheme18)。 (Scheme18) Michael 加成 l， 4共軛加成反應是形成新的 CC、 CN、 CO、 CS鍵 的重要有機化學反應之一。一個親電的共軛體系和一個親核的碳負離子進行 1， 4共軛加成的反應 (Scheme19)，稱為Michael加成：親電的共軛體系被稱為受體 (acceptor)，親核的碳負離子被定義為供體(donor)[15]。 (Scheme19) Michael加成反應供體的研究范圍比較廣泛，如活性亞甲基化合物 [16]。一些特殊的金 6 屬試劑，如有機鋅試劑、有機鋁試劑以及格氏試劑同樣也可以作為 Michael加成反應的供體。近年通過來對 金屬試劑參與的 Michael加成反應的研究，設計開發(fā)合成了很多具有重要作用的高效配體，大大推動了不對稱有機化學研究。 常用的 Michael 加成反應是在堿性條件下進行的，機理如圖所示 (Scheme110)。而隨著有機化學的發(fā)展，一些 Lewis 酸、有機小分子催化劑或者其它一些金屬催化劑也被用于促進 Michael加成反應，尤其是不對稱 Michael加成反應一直是最近二十年來研究的一個熱點 [17]。 A, Y=CHO, C=O, COOR, NO2, CN B=NaOH, KOH, EtONa, tBuOK, NaNH2, Et3N, OH (Scheme110) Michael加成的研究進展 一般而言 ， 供電體的酸度大，則易形成碳負離子，其活性也大；而受電體的活性則與α,β不飽和鍵上連接的官能團的性質有關，官能團的吸電子能力越強 ， 活性也越大。因而同一加成產物可由兩個不同的反應物組成。例如，供電體丙二酸二乙酯和苯乙酮相比，前者酸性較后者大，若采用哌啶或吡啶等弱堿催化，且在同一條件先反應，則前者可得收率很高的加成物，而后者較困難 (Scheme111)。 (Scheme111) Michael加成中可選用的堿催化劑種類很多 [18]，如醇鈉、氫氧化鈉、金屬鈉砂、氨基鈉、鈉氫、哌啶、吡啶、三乙胺以及季銨堿等。堿催化劑的選擇與供電體的活性和反應條件有關。除了堿催化劑外，該反應也可在質子酸、 Lewis 酸、氧化鋁等催化劑下進行。例如 2氧代環(huán)己基甲酸乙酯與丙烯酸乙酯在三氟甲磺酸催化下，可高產率的生成 1,4加成產物 (Scheme112)。 7 (Scheme112) 經典的 Michael 加成常在質子性溶劑中在催化量堿的作用下進行，但近來的研究表明，等物質的量的堿可將活性亞甲基轉化成烯醇式，則反應收率更高，選擇性更強 [19]。 硝基的還原 硝基化合物還原為相應的氨基化合物是精細化工生產制備胺的常用法。硝基還原制備胺由于其操作簡便、原料便宜易得而廣泛應用。實現這一過程的方法很多，主要有催化加氫法、金屬還原法、硫化物還原等。 催化加氫法 在工業(yè)上， 采用加氫還原方法還原制備胺的工藝有兩種，即氣相加氫法和液相加氫 法 。 .氣相加氫法僅適用于沸點較低、容易氣化的芳香族硝基化合物的還原；液相加氫法不受硝基化合物沸點的限制，適用范圍更廣。 李良助 [20]認為在 H2 和催化劑的作用下、首先生成亞硝基化合物，進一步可生成羥基胺化合物，最后得到氨基化合物。反應中它們可相互結合生成氧化偶氮、偶氮、氫化偶氮等化合物 (Scheme113)。 (Scheme113) 催化加氫還原反應生成的物質從亞硝基物到芳香胺變化，其轉化率和選擇性與催化劑的種類和 H2 的用量有關。常用的催化劑有 Pd/C、 RaneyNi[21]等。有機物的結構與加氫活性有一定關系，在大部分情況下，醛基、硝基和氰基較易加氫，而芳環(huán)較難加氫。 通常加氫還原的溫度越高，反應速度越快；但在液相加氫反應中，在某一溫度范圍內，反應速度會隨著溫度的上升而顯著加快 [22]，若再提高溫度，則反應速度的變化不大。例如，間二硝基苯液相加氫為間二苯胺 (Scheme114)： 8 (Scheme114) 用乙醇作溶劑時，溫度轉折范圍為 120℃ 125℃ 。加氫還原時，還應注意溫度過高可能改變反應的方向，例如硝基苯氣相加氫時，要求控制反應溫度在 250℃ 270℃ 為宜，若溫度高達 280℃ 300℃ ，可引起有機物的焦化 [23]，同時發(fā)生副反應。 壓力對加氫反應有很大的影響 [24]， 在氣相加氫時，提高壓力相當于增大氫的濃度，因此反應速度可以按比例加快；對于液相加氫 ， 實際上是溶解在液相中的那部分氫參與反應。根據測定，在不太高的氫氣壓力下，液體 中的氫的濃度時符合亨利定律的，因此提高氫氣壓力，反應速度也會明顯加快。 金屬還原法 鐵屑還原優(yōu)點是工藝簡單、適用面廣、副反應少、對設備要求低等，二甲苯胺、間氨基苯磺酸及一些萘系胺類中間體仍用該法生產。但生成大量含芳胺的鐵泥和廢水、體力勞動繁重 ， 產量較高或毒性較大的芳胺正逐步為加氫還原法所代替。 還原過程：在有效攪拌下，向含有電解質的水溶液中分批交替地加入硝基化合物和鐵屑，在沸騰溫度下進行反應。 理論解釋： 4 ArNO2 + 9 Fe + 4 H2O → 4 ArNH 3 + 3 Fe3O4 Fe ＋ H2O → Fe(OH) 2 + [H]初生態(tài) Fe 屑還原可以實現分步還原：－ NO2 → － NO → － NH2－ OH → － NH2 Fe → Fe(OH) 2（綠色） → Fe(OH) 3（棕色） → Fe 3O4 （黑色） 芳香族硝基化合物環(huán)上的取代基不同，還原反應活性不同。吸電子基團使氮上的正電荷增加，接受電子能力增強，反應容易進行 [25]；給電子基團使氮上的正電荷減少，受電子能力減弱，反應不易進行。用該法還原硝基化合物一般用水作介質，水也是硝化反應中氫的來源。對于某些硝基物， 需要加入有機溶劑來增加硝基物的溶解度，提高反應活性。 反應所用鐵粉為灰鑄鐵，其中的雜質與鐵在電解質中形成微電池，促進鐵的電化腐蝕，加快反應速率。另外灰鑄鐵質脆，易被粉碎，增加接觸面積，加快反應速率。另外反應容易需要加入適量電解質，提高導電能力和加速鐵的腐蝕過程，適當增加電解質的濃度可使還原速度加快，濃度過高，則將使還原速度減慢 [26]。雖然使用 NH4Cl和 FeCl2 時還原速度 9 最快，在某些情況下也需要采用其他電解質。如在下面的反應中，采用醋酸亞鐵作電解質防止酰基水解 [27](Scheme115)。 (Scheme115) Hung[28]等研究鐵粉還原降解硝基苯動力學時發(fā)現超聲波的使用可以提高反應的速率。主要是由于聲學上的空化作用，一方面增加金屬的活化，另一方面加快反應物、中間產物傳遞到金屬表面的速率。還原 1 mol 硝基物為氨基物理論上需要 2. 25 mol Fe，實際用量為 3~4 mo1 將 2,4硝基氟苯還原 2氟 5 硝基苯胺，還原鐵粉與硝基物的摩爾比在~3. 5 之間為宜，且應分批加入 [29]。 用含硫化物還原 反應比較緩和、選擇性地部分還原、吸電子基團的存在有利于硝基的還原、使硝基完全還原反應溫度 100℃ ，硫化堿過量 1020％。在硫化堿還原中，硫化物是電子攻擊者，水或醇是質子的供給者，還原反應后硫化物被氧化成硫代硫酸鹽 [30]。常用的硫化物有硫化鈉、硫氫化鈉和多硫化鈉，硫化銨、硫氫化銨、多硫化銨；硫化錳、硫化鐵等。 理論解釋： 4 ArNO2 + 6 S2 + 7 H2O → 4 ArNH 2 + 3 S2O32 + 6OH 通過實驗測得，以 NH2HS 和 NaHS 水溶液的堿性最弱 [31]，而 Na2S， Na2S2 及多硫化鈉水溶液的堿性較強。使用 Na2S 為還原劑，在反應過程中有羥基生成，堿性增加，使用NaHS 和 Na2S2 為還原劑，反應過程中，堿性不增加。因此需要控制堿性時，用 Na2S2 為好，此外可以通過加入一些強酸弱堿鹽來調節(jié)堿度 [31]，如： NH4Cl、 MgSO4 等。 硫化堿還原法由于反應時放出有害氣體，對環(huán)境和人體有很大污染 .金屬氫化物還原法如硼氫化鈉、四氫鋁鋰等，氰基、鹵素、酯基、碳碳雙鍵等的存在并不受到影響，反應的選擇性好，但此還原法還原試劑價格較貴，制約了其發(fā)展。 合成設計 通過對以上反應機理的 研究，本論文計劃由 1芐基 4哌啶酮通過羰基烯烴化、 1,4共軛加成反應、硝基還原等一系列反應，制得目標化合物 8芐基 2,8二氮雜螺 [4,5]癸烷 3酮。 10 第 2 章 乙基 2(1苯基哌啶 4亞基 )乙酸酯 的合成 試劑與儀器 Bruker 400