【正文】 Husk, G. R. 1,4 and 3,4Cycloaddition Reactions of 1,1Diphenyll,3butadiene with Tetracyanoe thylene. J. Org. Chem.[J], 1966, 3l, 589591. (b) Barltrop, J. A.。Enders, D.。 S. Mohan.。 Jo, N. H.。 18 結(jié)論 通過以上幾組實(shí)驗(yàn)條件的對比，從原料的易得性，操作的簡便性，反應(yīng)時(shí)間的長短，產(chǎn)率的高低等方面綜合分析，制定比較合理的優(yōu)化合成路線如下： 由于雜環(huán)螺環(huán)化合物多含有電負(fù)強(qiáng)的 O， N 雜原子，與其它分之間有較大的分子間作用力，是很好的醫(yī)藥骨架。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到 2 種主要化合物 pound 4a 和 pound 4b。 實(shí)驗(yàn)小結(jié) 1,4共軛加成反應(yīng)需要催化量的堿來 活性亞甲基轉(zhuǎn)化成烯醇式 ，但 乙基 2 (1芐基哌啶 4亞基 )乙酸 在酸性或堿性條件下都會(huì)將酯基水解掉，因此催化劑的選擇是關(guān)鍵?；旌衔镌?70℃ 回流 12 h， TLC顯示反應(yīng)已經(jīng)完成 后， 冷卻至室溫，混合物加入 50 mL鹽水洗并用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。 附圖 Ⅳ LCMS：（ [M+H]+： 260） 附圖 Ⅴ 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： δ ~(t, 3 H)； ~ (m, 8 H)， (s， 2H)， 12 ~(m， 2H)， (s， 1H)， ~(m， 5H). 實(shí)驗(yàn)小結(jié) 合成路線一中， wittig反應(yīng)失敗，最大可能原因是 wittig試劑失效。 (Scheme21) 合成方法二 將 g( mmol)碳酸鉀 和 g( mmol))膦?；宜崛阴?加入到 20 mL無水THF中，在室溫下攪拌充分溶解后加熱到 70℃ 回流 20 min，待體系冷卻后，緩慢加入 1 g( mmol)1芐基 4哌啶酮，反應(yīng)體系加熱回流 24 h。使用 Na2S 為還原劑，在反應(yīng)過程中有羥基生成，堿性增加，使用NaHS 和 Na2S2 為還原劑，反應(yīng)過程中，堿性不增加。如在下面的反應(yīng)中，采用醋酸亞鐵作電解質(zhì)防止?；?[27](Scheme115)。 理論解釋： 4 ArNO2 + 9 Fe + 4 H2O → 4 ArNH 3 + 3 Fe3O4 Fe ＋ H2O → Fe(OH) 2 + [H]初生態(tài) Fe 屑還原可以實(shí)現(xiàn)分步還原：－ NO2 → － NO → － NH2－ OH → － NH2 Fe → Fe(OH) 2（綠色） → Fe(OH) 3（棕色） → Fe 3O4 （黑色） 芳香族硝基化合物環(huán)上的取代基不同，還原反應(yīng)活性不同。 通常加氫還原的溫度越高，反應(yīng)速度越快；但在液相加氫反應(yīng)中，在某一溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)速度會(huì)隨著溫度的上升而顯著加快 [22]，若再提高溫度，則反應(yīng)速度的變化不大。實(shí)現(xiàn)這一過程的方法很多，主要有催化加氫法、金屬還原法、硫化物還原等。例如，供電體丙二酸二乙酯和苯乙酮相比，前者酸性較后者大，若采用哌啶或吡啶等弱堿催化，且在同一條件先反應(yīng)，則前者可得收率很高的加成物，而后者較困難 (Scheme111)。一個(gè)親電的共軛體系和一個(gè)親核的碳負(fù)離子進(jìn)行 1， 4共軛加成的反應(yīng) (Scheme19)，稱為Michael加成：親電的共軛體系被稱為受體 (acceptor)，親核的碳負(fù)離子被定義為供體(donor)[15]。例如：利用烯丙基格式試劑進(jìn)攻羰基，然后再在濃硫酸加熱條件下脫水形成共軛二烯 [10]， 由于是兩步反應(yīng)，最終產(chǎn)物的收率只有 4050%，且反應(yīng)條件也比較苛刻 （ Scheme14） 。 羰基烯烴化 烯烴是有機(jī)物中最重要的體系之一 ， 其結(jié)構(gòu)常見于天然化合物、藥物化合物中，對有機(jī)合成研究來說 ，有效 、選擇性的合成烯烴一直是一個(gè)挑戰(zhàn) [3]。 (Scheme12) 20xx年 Park 等 [2]合成了一系列含有螺 []庚烷結(jié)構(gòu)單元的化合物，典型化合物 5~7 的結(jié)構(gòu)如 (Scheme13)所示。螺環(huán)化合物的兩環(huán)平面相互垂直，對于雜環(huán)螺環(huán)化合物可能還具有螺共軛、螺超共軛或異頭效應(yīng)等一般有機(jī)化合物不具備的特殊性質(zhì)，在一定的條件下，由于手性 軸的存在，能構(gòu)成不對稱分子或非對稱分子 ； 手性螺環(huán)剛性強(qiáng)，不易消旋化，這是手性碳無法比擬的。大量資料及研究成果表明，病毒依附于細(xì)菌后將以微生物氣溶膠的形式在空氣中廣為傳播，而建筑室內(nèi)環(huán)境中的人們則更容易接觸和感染病菌。 參考文獻(xiàn) .....................................................................................................................................19 附圖 ...............................................................................................................................................21 I 具有抗菌活性的螺環(huán)化合物的合成 摘要 : 本文首先研究了羰基烯烴化、 1,4共軛加成反應(yīng)、硝基還原為氨基的反應(yīng)機(jī)理和最新研究進(jìn)展，根據(jù)合成需要，從操作的簡便性和收率等方面考慮，選擇最優(yōu)合成路線，由1芐基 4哌啶酮制得具有抗菌活性的螺環(huán)化合物 8芐基 2,8二氮雜螺 [4,5]癸烷 3酮。 reduction of nitro to amino。藥物治療的方法是人體在受到病菌侵害后的補(bǔ)救措施，然而由于病毒抗藥性的增強(qiáng)，大部分抗菌藥物在流行性疾病大規(guī)模爆發(fā)的時(shí)期都顯得蒼白無力。分別以金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、糞腸球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌和嗜血桿菌檢測噁唑酮類衍生物在體外的抗菌性。螺 []庚烷的取代物可以極大加強(qiáng) carbapenem的抗菌活性 [2]。 加成反應(yīng)：該方法是以炔烴為底物，通過 Hydrometalation、 Cabometalation、Halometalation 和 Metallometalation 反應(yīng)來立體選擇性的合成烯烴。這是一個(gè)基于硅葉立德的利用 α硅碳負(fù)離子與羰基化合物反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)變的過程 (Scheme17)。而隨著有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，一些 Lewis 酸、有機(jī)小分子催化劑或者其它一些金屬催化劑也被用于促進(jìn) Michael加成反應(yīng)，尤其是不對稱 Michael加成反應(yīng)一直是最近二十年來研究的一個(gè)熱點(diǎn) [17]。 7 (Scheme112) 經(jīng)典的 Michael 加成常在質(zhì)子性溶劑中在催化量堿的作用下進(jìn)行，但近來的研究表明，等物質(zhì)的量的堿可將活性亞甲基轉(zhuǎn)化成烯醇式，則反應(yīng)收率更高，選擇性更強(qiáng) [19]。 (Scheme113) 催化加氫還原反應(yīng)生成的物質(zhì)從亞硝基物到芳香胺變化，其轉(zhuǎn)化率和選擇性與催化劑的種類和 H2 的用量有關(guān)。 金屬還原法 鐵屑還原優(yōu)點(diǎn)是工藝簡單、適用面廣、副反應(yīng)少、對設(shè)備要求低等，二甲苯胺、間氨基苯磺酸及一些萘系胺類中間體仍用該法生產(chǎn)。另外灰鑄鐵質(zhì)脆，易被粉碎，增加接觸面積，加快反應(yīng)速率。在硫化堿還原中，硫化物是電子攻擊者，水或醇是質(zhì)子的供給者，還原反應(yīng)后硫化物被氧化成硫代硫酸鹽 [30]。 除特別說明外，所有試劑與溶劑均為市售分析純試劑 ?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杈鶆蚝蠹訜?70℃ 回流 20分鐘，待體系冷卻后，緩慢加入 g ( mmol) 1芐基 4哌啶酮，加熱回流 h。 13 第 3章 乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯 的合成 試劑與儀器 Bruker 400 DMx核磁共振儀 ； ZFQ971旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 ； Biotage快速制備色譜 ； 安捷倫QTOF6510型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。 (Scheme32) 合成方法二 (Scheme33) 將 g( mmol)氫氧化鈉 加入到 20 mL 無水 THF 溶液中，充分?jǐn)嚢韬蠹尤?1 g( mmol)乙基 2 (1芐基哌啶 4亞基 )乙酸 酯 。常溫常壓下在氫氣流中反應(yīng) 24 h。 附圖 Ⅻ LCMS： ([M+H]+： 245) 附圖 ⅩⅢ 1H NMR (400 MHz,CDCl3)： δ ~ (m, 4H), (s, 2H), ~ (m, 4 H), (s, 2H)(s, 2H), ~(m, 5H). 實(shí)驗(yàn)小 結(jié) 硝基的還原要選擇性還原，首先采用的加氫還原法，在室溫、 1atm下反應(yīng)進(jìn)行緩慢，產(chǎn)物主要停留在 ArNO 和 ArNHOH 階段 ，沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成。 Cho, J. H.。 Oh, C. H. Arch. Pharm. Chem. Life Sci[J]. 20xx,340, 530~561 [3] Negishi, E.。 Taber, T. R. Stereoselective Aldol . Stereochem. 1982, 13, 1115. (b) Mukaiyama, T. The Directed Aldol Reaction. Org. React[J], 1982, 28, 203~331 [5] Maryanoff, .。 Organoboron Compounds. Chem. Rev.[J], 1995, 95, 24572483.(b)Suzuki, A.。 Lieb igs Ann[M], 1953, 44~57 20 [12] Maercker, A。 Vol. 2, Part III, pp 2131119. (b) Negishi,E. Transition Metalcatalyzed Organometallic Reactions that Have Synthesis. . .[J], 20xx, 80, 233~ 257 [9] (a) Miyaura, N,。 Recent