【正文】 ................17 結(jié)論 ...............................................................................................................................................18 致謝 .................................................................................................................... 錯(cuò)誤 !未定義書簽。 參考文獻(xiàn) .....................................................................................................................................19 附圖 ...............................................................................................................................................21 I 具有抗菌活性的螺環(huán)化合物的合成 摘要 : 本文首先研究了羰基烯烴化、 1,4共軛加成反應(yīng)、硝基還原為氨基的反應(yīng)機(jī)理和最新研究進(jìn)展，根據(jù)合成需要，從操作的簡(jiǎn)便性和收率等方面考慮，選擇最優(yōu)合成路線，由1芐基 4哌啶酮制得具有抗菌活性的螺環(huán)化合物 8芐基 2,8二氮雜螺 [4,5]癸烷 3酮。 所有最終化合物以及重要中間體的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過了 1HNMR 和 LCMS 分析驗(yàn)證。 關(guān)鍵詞 : 螺環(huán)化合物 羰基化合物 烯烴化 硝基還原 抗菌活性 II The Synthesis of Antibacterial Spiropounds Abstract: In this dissertation， much attention has been focused on the the reaction of Carbonyl Olefination, the 1,4conjugate addition and reduction of nitro to amino and the latest research advances. According to the need of synthesis, the simplicity of operation as well as the yield , we pick and choose the reaction conditions. the final choice is the optimal synthetic route that 8benzyl2,8diazaspiro[]decan3one with antibacterial activity was synthesized from 1benzylpiperidin4one. The structures of all the final pounds and the important intermediate pounds have been confirmed by 1HNMR and LCMS analysis. Keywords: spiropound。 carbonyl。 Olefination。 reduction of nitro to amino。 antibacterial III 符號(hào)說明 g， 克 ； h， 小時(shí) ； min， 分鐘； mL， 毫升； mol， 摩爾； ℃ ， 攝氏度； .， Room Temper， 室溫； δ， 化學(xué)位移 ， 單位 ppm； ， Analytical Reagent，分析純； Ar， Aryl，芳基； Ph， Phenyl，苯基； TBAF， Tetrabutylammonium fluoride，四丁基氟化銨； EtOH， Ethanol，乙醇； THF， Tetrahydrofuran，四氫呋喃； CDCl3， Deuterium Chloroform，氘代氯仿； DMSO， Dimethylsulfoxide，二甲基亞砜； TLC， Thin Layer Chromatogram，薄層色譜； LCMS， 液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用 ； 1H NMR， Proton Magic Resonance，質(zhì)子核磁共振 ； 1 引言 近年來，微生物污染問題開始受到國內(nèi)外學(xué)者廣泛而高度的重視。隨著非典型性肺炎(SARS)的爆發(fā)和高致病性禽流感 (H5N1 型 )、甲型流感 (H1N1 型 )病例的蔓延，人們對(duì)于微生物污染的關(guān)注程度上升到了前所未有的高度。大量資料及研究成果表明，病毒依附于細(xì)菌后將以微生物氣溶膠的形式在空氣中廣為傳播，而建筑室內(nèi)環(huán)境中的人們則更容易接觸和感染病菌。目前，人們所常用的主要微生物控制手段包括環(huán)境消毒和藥物治療。 在環(huán)境消毒的方法中，化學(xué)消毒法相比物理消毒法更為高效?；瘜W(xué)消毒法是指利用化學(xué)藥物滲透細(xì)菌體內(nèi)，使菌體蛋白凝固變性，干擾細(xì)菌酶活性，抑制細(xì)菌代謝和生長(zhǎng)或損害細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，改變其滲透性，破壞其生理功能等，從而起到消毒滅菌的作用。然而，當(dāng)前廣泛應(yīng)用的空氣消毒劑如醛類消毒劑、含碘消毒劑和 環(huán)氧乙烷消毒劑等均對(duì)人體有嚴(yán)重危害，其中一些本身又屬于化學(xué)污染物的范疇。藥物治療的方法是人體在受到病菌侵害后的補(bǔ)救措施，然而由于病毒抗藥性的增強(qiáng)，大部分抗菌藥物在流行性疾病大規(guī)模爆發(fā)的時(shí)期都顯得蒼白無力。因此，需要找到一種既有廣譜抗菌功效又對(duì)人危害較低的化學(xué)物質(zhì)，從而為防止微生物污染物的擴(kuò)散和防控傳染性疾病的傳播奠定研究基礎(chǔ)。 螺環(huán)化合物為抗菌劑的發(fā)展開辟了新的領(lǐng)域。螺環(huán)化合物的兩環(huán)平面相互垂直，對(duì)于雜環(huán)螺環(huán)化合物可能還具有螺共軛、螺超共軛或異頭效應(yīng)等一般有機(jī)化合物不具備的特殊性質(zhì)，在一定的條件下，由于手性 軸的存在，能構(gòu)成不對(duì)稱分子或非對(duì)稱分子 ； 手性螺環(huán)剛性強(qiáng)，不易消旋化，這是手性碳無法比擬的。含雜原子的螺環(huán)化合物作用機(jī)理獨(dú)特，不易產(chǎn)生抗藥性，已引起世人的注目。 2 第 1 章 概述 噁唑酮類化合物是一類新型的非螺環(huán)型抗菌劑，它對(duì)于許多革蘭氏陽性微生物具有抗性。 20xx年 Kim等 [1]合成了具有螺 []庚烷母環(huán)噁唑酮類化合物 (其代表化合物 1)， 并檢測(cè)了其在體外對(duì)于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗性。發(fā)現(xiàn)螺 []庚烷母環(huán)噁唑酮類化合物可以加強(qiáng)其抗菌能力。分別以金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、糞腸球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌和嗜血桿菌檢測(cè)噁唑酮類衍生物在體外的抗菌性。其中，螺環(huán)化合物 1對(duì)于革蘭氏陽性菌的抗性比非螺環(huán) 2高 2～ 3倍 (Scheme 11)。 (Scheme 11) Carbapenems 是用于醫(yī)療領(lǐng)域的一種有效抗菌劑，其中 3 (Meropenem)和 4 (Ertapenem)已經(jīng)邁入市場(chǎng) [2](Scheme12)。 (Scheme12) 20xx年 Park 等 [2]合成了一系列含有螺 []庚烷結(jié)構(gòu)單元的化合物，典型化合物 5~7 的結(jié)構(gòu)如 (Scheme13)所示。 3 (Scheme13) 以多種微生物檢測(cè)了含有螺 []庚烷結(jié)構(gòu)單元的化合物的體內(nèi)抗菌活性的結(jié)果表明，其生理活性均優(yōu)于 Imipenem 的抗菌性 [2]；對(duì)于大腸埃希氏菌的活性都強(qiáng)于非螺環(huán) 3，化合物 6 和 7 含有羥基和肟基，其有效性強(qiáng)于其他基團(tuán)。其中化合物 7 有最強(qiáng)的抗菌性，且對(duì)除銅綠假單胞菌以外的 40 種目標(biāo)病原菌具有優(yōu)越的抗性，其對(duì)于革蘭氏陽性菌的抗性強(qiáng)于 3，對(duì)于大腸埃希氏菌和白喉棒狀桿菌來說， 7 的抗菌性比 3 強(qiáng) 2～ 3 倍。 檢測(cè)了其代表物 5 在體外對(duì)于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌性。發(fā)現(xiàn) 5 不僅展示出對(duì)于革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的廣譜抗菌性，而且對(duì)于人體 renal DHPI 具有高度穩(wěn)定性。螺 []庚烷的取代物可以極大加強(qiáng) carbapenem的抗菌活性 [2]。 由于螺環(huán)化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同的基團(tuán)對(duì)反應(yīng)有不同的影響，所以一些合成路線可能沒有相關(guān)反應(yīng)。因此本論文從反應(yīng)機(jī)理研究起，并通過 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，得到一條最佳的螺環(huán)化合物合成路線。 羰基烯烴化 烯烴是有機(jī)物中最重要的體系之一 ， 其結(jié)構(gòu)常見于天然化合物、藥物化合物中，對(duì)有機(jī)合成研究來說 ，有效 、選擇性的合成烯烴一直是一個(gè)挑戰(zhàn) [3]。經(jīng)過長(zhǎng)期研究，烯烴的合成主要有以下幾種。 羰基烯烴化：在過去的幾十年里，區(qū)域和立體選擇性的烯烴，特別是一些天然化合物引起了生物學(xué)家和化學(xué)家的廣泛興趣，并且它們是通過 Adol和羰基烯烴化反應(yīng) [4]合成的。這也推進(jìn)了以 P、 S、 Si 為基礎(chǔ)的羰基烯烴化反應(yīng) [5]的廣泛研究和發(fā)展，例如以 P 為基礎(chǔ) 4 的 Wittig、 HornerWadsworthEmmons 和選擇性地合成 Z 式烯烴的 StillGennari[6]羰基烯烴化反應(yīng) ；以 S 為基礎(chǔ)的 Julia 烯烴化反應(yīng)；以 Si為基礎(chǔ)的 Peterson 烯烴化反應(yīng) [7]。 取代反應(yīng)：該方法主要是通過偶聯(lián)反應(yīng)來立體選擇性的合成共軛和間隔多烯，例如Negishi偶聯(lián) [8]、 Suzuki 偶聯(lián) [9]。 加成反應(yīng)：該方法是以炔烴為底物，通過 Hydrometalation、 Cabometalation、Halometalation 和 Metallometalation 反應(yīng)來立體選擇性的合成烯烴。 消除反應(yīng)： 該方法是以易離去官能團(tuán)為基礎(chǔ)的烯烴化反應(yīng)，但立體選擇性一般。 在羰基烯烴化反應(yīng)中，比較常用的一種合成方法就是利用 Grignard 試劑進(jìn)攻羰基，然后在強(qiáng)酸加熱條件下脫水形成雙鍵。例如：利用烯丙基格式試劑進(jìn)攻羰基，然后再在濃硫酸加熱條件下脫水形成共軛二烯 [10]， 由于是兩步反應(yīng)，最終產(chǎn)物的收率只有 4050%，且反應(yīng)條件也比較苛刻 （ Sche