【正文】 ......................................................13 實(shí)驗(yàn)部分 ..........................................................................................................................13 合成方法一 ...................................................................................................................13 合成方法二 ...................................................................................................................13 合成方法二 ...................................................................................................................14 實(shí)驗(yàn)小結(jié) ..........................................................................................................................14 第 4 章 8芐基 2,8二氮雜螺 []癸烷 3酮的合成 ..................................................15 試劑與儀器 ......................................................................................................................15 實(shí)驗(yàn)部分 ..........................................................................................................................15 合成方法一 ...................................................................................................................15 合成方法二 ....................................................................................................................16 合成方法三 ....................................................................................................................17 實(shí)驗(yàn)小結(jié) ...........................................................................................................................17 結(jié)論 ...............................................................................................................................................18 致謝 .................................................................................................................... 錯(cuò)誤 !未定義書簽。隨著非典型性肺炎(SARS)的爆發(fā)和高致病性禽流感 (H5N1 型 )、甲型流感 (H1N1 型 )病例的蔓延，人們對于微生物污染的關(guān)注程度上升到了前所未有的高度。 螺環(huán)化合物為抗菌劑的發(fā)展開辟了新的領(lǐng)域。 (Scheme 11) Carbapenems 是用于醫(yī)療領(lǐng)域的一種有效抗菌劑，其中 3 (Meropenem)和 4 (Ertapenem)已經(jīng)邁入市場 [2](Scheme12)。因此本論文從反應(yīng)機(jī)理研究起，并通過 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，得到一條最佳的螺環(huán)化合物合成路線。 在羰基烯烴化反應(yīng)中，比較常用的一種合成方法就是利用 Grignard 試劑進(jìn)攻羰基，然后在強(qiáng)酸加熱條件下脫水形成雙鍵。 (Scheme18) Michael 加成 l， 4共軛加成反應(yīng)是形成新的 CC、 CN、 CO、 CS鍵 的重要有機(jī)化學(xué)反應(yīng)之一。因而同一加成產(chǎn)物可由兩個(gè)不同的反應(yīng)物組成。硝基還原制備胺由于其操作簡便、原料便宜易得而廣泛應(yīng)用。有機(jī)物的結(jié)構(gòu)與加氫活性有一定關(guān)系，在大部分情況下，醛基、硝基和氰基較易加氫，而芳環(huán)較難加氫。 還原過程：在有效攪拌下，向含有電解質(zhì)的水溶液中分批交替地加入硝基化合物和鐵屑，在沸騰溫度下進(jìn)行反應(yīng)。雖然使用 NH4Cl和 FeCl2 時(shí)還原速度 9 最快，在某些情況下也需要采用其他電解質(zhì)。 理論解釋： 4 ArNO2 + 6 S2 + 7 H2O → 4 ArNH 2 + 3 S2O32 + 6OH 通過實(shí)驗(yàn)測得，以 NH2HS 和 NaHS 水溶液的堿性最弱 [31]，而 Na2S， Na2S2 及多硫化鈉水溶液的堿性較強(qiáng)。體系在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng) 12 h， TLC顯示原料幾乎沒有反應(yīng)，接著 將體系 加熱到 60℃ 回流 3h， TLC顯示反應(yīng)仍舊很少進(jìn)行， LCMS中化合物 2的MS（ [M+H]+： 260） （附圖Ⅰ ） 只有 7%， 所以反應(yīng)失敗 (Scheme21)。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物 2（ pound 2） g ，黃色油狀液體，收率 %。 實(shí)驗(yàn)部分 合成方法一 (Scheme31) 將 g( mmol)四丁基氟化銨 （ TBAF） 三水合物溶解在 20 mL無水 THF后和 g( mmol)硝基甲烷， g( mmol)乙基 2 (1芐基哌啶 4亞基 )乙酸 酯 一起加入 30 mL無水 THF中。 TLC監(jiān)測 顯示體系中原料大量剩余，幾乎沒有新產(chǎn)物生成，反應(yīng)失敗。過濾除去鈀炭，反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取， 有機(jī)層用飽和食鹽水洗一遍，再用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。同時(shí)為了避免芐基被還原而脫去，不能再升高溫度和壓力，改為鐵粉化學(xué)還原法，反應(yīng)時(shí)間較短，收率亦比較高。 Oh, C. . Med. Chem. Lett.[J]. 20xx, 19, 2558~2567 [2] Park, H. B.。 G. W. Wang.。 Gennari, C. Direct Synthesis of Zunsaturated Esters. A Useful Modification of the HornerErnmans Olefination. Tetrahedron Lett.[J], 1983, 24, 4405~4408 [7] (a) Peterson, . Carbonyl Olefination Reaction Using Compaunds..J. Org. Chem.[J],1968, 33, 780784. (b) Corey, E. J.。 Aldrich Chem.[J], 20xx, 3, 1~314 [10] (a) Eisch, J. J.。 Carless, H. A. J. Organic Photochemistry. XI. The Photocycloaddition of Benzophenone to Conjugated Dienes. J. Am. Chem. Sac[J], 1971 ,93, 4794~4801 [11] Wittig, G.。 Bock,M. G. A Sirnple and Highly Effective Route to . Tetrahedron Lett.[J], 1976, 7~10 [8] Negishi, E. PalladiumCatalyzed Reactions lnvolving Reductive of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis。 C. Wang.。 Hong, J. H.。一些與目前使用的藥物有相似療效的螺環(huán)化合物合成工藝簡單而且 原料易得，這將會大幅度降低生產(chǎn)成本，不僅會產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)效益，而且可以減少對環(huán)境的影響 。經(jīng)過 LCMS， 1H NMR 和二維核磁 （附圖 Ⅹ ） 分析，得到的兩種主要化合物為 (Scheme42)。加入TBAF 的反應(yīng)較好，但使用碳酸鈉和氫氧化鈉的反應(yīng)幾乎沒有發(fā)生，可能原因是采用 THF溶劑，堿不能電離，所以反應(yīng)無法進(jìn)行，因此 乙基 2(1芐基 4(硝基甲基 )哌啶基 )乙酸 酯的合成采用 TBAF 催化的 1,4共軛加成反應(yīng)。殘留物經(jīng)過柱色譜分離后得到化合物 3(pound 3) g ，淡黃色油狀液體，收率 88%。因?yàn)?wittig試劑對水很敏感，操作要在無水無氧條件下進(jìn)行，對條件要求比較嚴(yán) 格，操作復(fù)雜。當(dāng) TLC板顯示反應(yīng)完全后， LCMS表明主要產(chǎn)物 MS為所需合成物質(zhì)。因此需要控制堿性時(shí)，用 Na2S2 為好，此外可以通過加入一些強(qiáng)酸弱堿鹽來調(diào)節(jié)堿度 [31]，如： NH4Cl、 MgSO4 等。 (Scheme115) Hung[28]等研究鐵粉還原降解硝基苯動(dòng)力學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)超聲波的使用可以提高反應(yīng)的速率。吸電子基團(tuán)使氮上的正電荷增加，接受電子能力增強(qiáng)，反應(yīng)容易進(jìn)行 [25]；給電子基團(tuán)使氮上的正電荷減少，受電子能力減弱，反應(yīng)不易進(jìn)行。例如，間二硝基苯液相加氫為間二苯胺 (Scheme114)：