【文章內(nèi)容簡介】 九頁。 XXX 仿國外 非臨床：國外說明書 臨床：缺乏支持相應(yīng)適應(yīng)證的隨機(jī)、對照研究 說明書內(nèi)容： 相關(guān)適應(yīng)證的療效、平安 無循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 立題優(yōu)選 第四十一頁，共一百零九頁。 仿國外上市的改劑型品種 ? 國外：注射液 ? 國內(nèi)：粉針劑 ? 無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌 ? 申報資料：劑型選擇的依據(jù)？ 立題優(yōu)選 第四十二頁，共一百零九頁。 藥學(xué)研究 藥理毒理研究 臨床研究 技術(shù)支持 第四十三頁，共一百零九頁。 藥學(xué)研究 保證藥品質(zhì)量的先行研究 關(guān)乎有效平安評價的根底 原料藥 制 劑 第四十四頁，共一百零九頁。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 影響產(chǎn)品質(zhì)量各要素 藥物本身 穩(wěn)定性影響因素 雜質(zhì) …… 確認(rèn)同質(zhì)性 第四十五頁，共一百零九頁。 結(jié)構(gòu)確認(rèn) XXX 原料藥：含多個手性中心 原料藥光學(xué)異構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)型體？ 光學(xué)異構(gòu)型體確實證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合 ICH和中國 SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原那么的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量 例 第四十六頁，共一百零九頁。 處方確認(rèn) XXX ? 主要成分：維生素 D2 ? 被仿產(chǎn)品：處方使用的是維生素 D3 例 第四十七頁，共一百零九頁。 有關(guān)物質(zhì)確認(rèn) 化藥： 1253 〔 5/6〕 不通過： 184個〔 15 %〕 補充； 496個〔 40%〕 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5羥甲基糠醛〔 5HMF〕是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或發(fā)生聚合反響 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 例 第四十八頁，共一百零九頁。 仿制原料藥 第四十九頁，共一百零九頁。 生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致 產(chǎn)品平安、有效性的物質(zhì)根底不一致 原料藥的有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑種類、含量 晶型等 仿制原料藥 比 較 研究 第五十頁，共一百零九頁。 ? XXX ? 質(zhì)量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市同品種進(jìn)行組份及有關(guān)物質(zhì)等工程的比照研究，無法確證與上市產(chǎn)品物質(zhì)根底的一致性。 ? XXX ? 未進(jìn)行本品與原發(fā)公司產(chǎn)品的質(zhì)量比照研究，無法判斷本品與原發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量差異。 例 原料藥研究 第五十一頁，共一百零九頁。 ? 質(zhì)量研究：未對光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究 ? 穩(wěn)定性研究：考察工程不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查。現(xiàn)有資料不能全面評價本品穩(wěn)定性。 ? 有關(guān)物質(zhì)：為注射用原料，聚合物是與平安性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控工程，本品未對聚合物進(jìn)行研究。 例 原料藥研究 第五十二頁，共一百零九頁。 涉及 關(guān)注該原料藥中國是否上市 XXX屬于尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。按照 ?藥品注冊管理方法 ?附件 2的有關(guān)規(guī)定，即單獨申請進(jìn)口尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進(jìn)行臨床研究。 例 第五十三頁，共一百零九頁。 注射用 XXX 國內(nèi)批準(zhǔn)的 XXX原料藥僅用于口服制劑 申報資料： 口服原料藥制備注射用原料的精制工藝的選擇依據(jù) ? 詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量比照等研究 ? 雜質(zhì)研究：未對可能在生產(chǎn)和儲存中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，對于大于 ％以上的雜質(zhì)缺乏必要確實定和限度設(shè)定依據(jù)。 例 第五十四頁，共一百零九頁。 XXX ? 溶出度 與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？ ? 處方工藝 潛在較大差異 ? 生物利用度 考察？ 例 原料藥 第五十五頁，共一百零九頁。 涉及 原料藥：含多個手性中心 原料藥光學(xué)構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學(xué)構(gòu)型體？ 光學(xué)構(gòu)型體確實證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學(xué)構(gòu)體和光學(xué)純度的評價。 原料藥雜質(zhì)研究：不符合 ICH和 SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原那么要求，無法有效控制產(chǎn)品質(zhì)量 例 第五十六頁，共一百零九頁。 XXX 手性藥物 立體構(gòu)型控制是質(zhì)量保證 申報資料： 未提供外購中間體的合成路線及立體構(gòu)型控制 未進(jìn)行立體構(gòu)型確證 缺乏質(zhì)控關(guān)鍵工程研究 例 第五十七頁，共一百零九頁。 原料藥 有關(guān)物質(zhì) 確認(rèn)與限定 第五十八頁，共一百零九頁。 有關(guān)物質(zhì)與安性研究 雜質(zhì)含量超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或出現(xiàn)上市產(chǎn)品中未見的新雜質(zhì)，控制環(huán)節(jié) 首先改進(jìn)處方工藝降低含量、種類 分析雜質(zhì)平安并提供有關(guān)數(shù)據(jù) 必要時進(jìn)行相關(guān)平安試驗 如國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度 雜質(zhì)含量 /種類應(yīng) 已上市品種實測值 如 已上市品種實測值，需分析雜質(zhì)平安性并提供有關(guān)數(shù)據(jù) 必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的平安性試驗。 第五十九頁，共一百零九頁。 XXX 要求確認(rèn)毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1〕原料來源 : 購自多家或自制 說明其用途和質(zhì)量〔重點：雜質(zhì)〕，分析可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)。 2〕確定原料定點廠，提供制備工藝〔說明使用的有毒溶劑〕和完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〔包括比旋度、熔點等〕，重點對有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗證，對可能引入后續(xù)反響的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。 有關(guān)物質(zhì) 確認(rèn)與限定 例 第六十頁，共一百零九頁。 ? β 內(nèi)酰胺類抗生素注射劑，其物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征易在生產(chǎn)、貯存、使用過程中產(chǎn)生聚合物 ? 引發(fā)過敏反響因素之一，且引起臨床過敏反響居各類抗生素之首。 ? 原料藥：未進(jìn)行聚合物研究 ? 替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅 /碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 … 例 有關(guān)物質(zhì) 確認(rèn)與限定 第六十一頁，共一百零九頁。 XXX 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。 資料：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為 ％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為 %。 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求