光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述(編輯修改稿)
2024-10-03 13:48 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 一般認(rèn)為腫瘤新生血管對(duì)大分子的通透性增加，這是導(dǎo)致光敏劑優(yōu)先溢出的主要因素。這些快速作用的光敏劑常常結(jié)合白蛋白，而白蛋白具有理想的大小和Stokes半徑，使其容易通過腫瘤微脈管內(nèi)皮上的孔隙。光敏劑在腫瘤中的滯留一直是很多研究的主題，如前所述，一種流行的理論認(rèn)為，光敏劑與LDL的結(jié)合是非常重要的[18]。該理論提出，癌細(xì)胞過度表達(dá)LDL(apoB/E)受體。LDL受體表達(dá)的上調(diào)是迅速生長的惡性細(xì)胞獲取脂質(zhì)生物合成必需膽固醇的一種方式，而脂質(zhì)是細(xì)胞膜快速更新所必需的物質(zhì)。為了說明光敏劑在腫瘤組織中的選擇性滯留也提出了其它的理論。其中一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤缺乏完備的淋巴排泄系統(tǒng)，從高滲透性的腫瘤新生血管中溢出的大分子滯留在血管外空間。另一個(gè)理論涉及到能不同程度滲入固態(tài)瘤的巨噬細(xì)胞。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞積聚某些光敏劑的量可達(dá)腫瘤細(xì)胞積聚量的13倍之多。這個(gè)理論可以解釋為巨噬細(xì)胞對(duì)光敏劑聚集體的吞噬作用，或者巨噬細(xì)胞優(yōu)先攝取由于卟啉的結(jié)合發(fā)生了改變的脂蛋白。還有一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤中通常較低的pH值對(duì)誘捕某些陰離子光敏劑具有影響，這些陰離子光敏劑在正常生理pH值時(shí)可發(fā)生電離，當(dāng)它們處于腫瘤中較低的pH環(huán)境時(shí)變?yōu)橹行詢r(jià)態(tài)，因此親脂性增加。目前一個(gè)新的理論認(rèn)為光敏劑在組織中的積聚與關(guān)節(jié)組織積聚脂質(zhì)微滴的特性類似。位于線粒體膜內(nèi)部的外圍苯并二氮受體負(fù)責(zé)結(jié)合某些積聚在線粒體上的卟啉類光敏劑。還有的認(rèn)為正常細(xì)胞和癌細(xì)胞線粒體膜電壓的差異對(duì)光敏劑在腫瘤中的積聚具有重要影響[10, 19]。2. 4 PDT導(dǎo)致的腫瘤破壞模式PDT的抗腫瘤作用主要由三種機(jī)理引發(fā)[19, 20]。首先，強(qiáng)烈的抗脈管作用可導(dǎo)致血栓形成以及腫瘤血管出血，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤由于缺乏氧以及營養(yǎng)物質(zhì)而死亡。其次，如果光敏劑可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可以發(fā)生由于凋亡或者壞死導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞直接死亡。壞死是由于細(xì)胞的重大損害導(dǎo)致的變性的細(xì)胞死亡。凋亡是指生理以及病理?xiàng)l件下，活的有機(jī)體衰老細(xì)胞的遺傳性程序死亡的機(jī)制。最后，由于PDT誘導(dǎo)產(chǎn)生的嚴(yán)重炎癥，細(xì)胞活素的釋放以及應(yīng)激反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生可以導(dǎo)致白血球流入到腫瘤中，這一方面可以直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破壞，另一方面還可以刺激免疫系統(tǒng)識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，這有助于PDT治療的長期成功以及靶點(diǎn)區(qū)域以外腫瘤細(xì)胞的破壞。3 光動(dòng)力療法中的光3. 1 組織的光學(xué)窗口在PDT中，能夠預(yù)測(cè)光在目標(biāo)組織中的空間分布是很重要的。光進(jìn)入組織后的散射或者吸收以及這兩個(gè)過程的程度取決于組織的類型以及光的波長。生物組織不均一，同時(shí)微觀非均勻密度組織(大分子，細(xì)胞器，組織化的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，間質(zhì)層等等)的存在，使得生物介質(zhì)內(nèi)的多重散射導(dǎo)致光束的擴(kuò)展和定向性的損失。光的吸收很大程度上是由于內(nèi)源組織的發(fā)色團(tuán)，比如血紅蛋白，肌紅蛋白以及細(xì)胞色素。散射通常是限制光穿透大多數(shù)組織最重要的因素。綜合考慮一些重要組織發(fā)色團(tuán)對(duì)較低波長光的吸收以及波長較長的光其散射減少，再加上在光的波長大于1300nm時(shí)會(huì)發(fā)生水的吸收，得出了組織的“光學(xué)窗口”的概念。就PDT而言，還應(yīng)考慮波長大于800nm的光其能量不足以使光敏劑光敏化，因此一般認(rèn)為其治療窗口應(yīng)為600800nm。臨床治療時(shí)光敏素(PF)使用的波長即630nm的光平均有效穿透深度大概是13mm，而在700850nm時(shí)穿透深度大概是630nm時(shí)的兩倍[1, 2, 10]。3. 2 光敏劑的光漂白波長較長的光可增加穿透深度，這是發(fā)展具有這種吸收波長光敏劑的主要?jiǎng)訖C(jī)，萘酞菁(776nm)和細(xì)菌葉綠素(780nm)的最大吸收波長都在治療窗口內(nèi)。光敏劑本身的光吸收可以限制組織光穿透，這種現(xiàn)象被稱為“自屏蔽”，對(duì)治療波長的光吸收非常強(qiáng)烈的光敏劑這種現(xiàn)象尤其明顯。許多光敏劑在暴露于光時(shí)容易發(fā)生光破壞，這個(gè)過程稱為“光漂白”。不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的光敏劑具有變化多端的光漂白率，PDT中應(yīng)用的光敏劑應(yīng)該足夠穩(wěn)定以避免諸如光漂白的降解過程。但是光漂白的傾向也可能是有利因素，因?yàn)樗梢钥s短PDT作用后普遍光過敏的持續(xù)時(shí)間[2]。在某些情況下光漂白的最初產(chǎn)物事實(shí)上是比起始分子更好的光敏劑。因?yàn)榇嬖谝粋€(gè)可產(chǎn)生組織壞死的PDT閥劑量，如果光漂白(不存在這樣的閥)發(fā)生在劑量達(dá)到這個(gè)閥值之前，不會(huì)導(dǎo)致組織損傷，這對(duì)于暴露在治療光波下的正常細(xì)胞來說是非常必要的，但對(duì)于所要治療的腫瘤組織并不希望如此，因此最終結(jié)果是，我們可以在不傷害正常皮膚的情況下取得最大程度的腫瘤壞死[1, 10,]。4 光動(dòng)力療法中的光敏劑4. 1 理想光敏劑的特征盡管光和氧對(duì)光動(dòng)力療法具有重要影響，但最根本的因素還是光動(dòng)力治療藥物，即光敏劑。為了改進(jìn)光敏劑，開發(fā)新的光動(dòng)力治療藥物，首先必須了解理想光敏劑的特征。根據(jù)光動(dòng)力療法的要求，理想光敏劑應(yīng)該具有以下特征[1, 2, 3, 10]：1它們應(yīng)
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