光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述-在線瀏覽
2024-10-03 13:48本頁(yè)面
【正文】 。葉綠素類母環(huán)為17, 18二氫卟啉，而細(xì)菌葉綠素類則是7, 8, 17, 18四氫卟啉，它們都具有典型的18π電子的[18]二氮雜輪烯芳香結(jié)構(gòu)[12, 13]。光敏劑的基態(tài)是單線態(tài)(S0)，有兩個(gè)自旋方向相反的電子在能量較低的分子軌道。光敏劑可以通過(guò)熒光(fluorescence)(2)或者內(nèi)轉(zhuǎn)換(internal conversion)(3)的形式發(fā)射出吸收的能量從而回到基態(tài)(S0)。這種躍遷是自旋禁阻(spinforbidden)的，但是一個(gè)優(yōu)良的光敏劑仍然可以具有較高的Fig. 2 Jablonski簡(jiǎn)圖，PDT包含的光物理學(xué)過(guò)程：(1) 吸收；(2) 熒光；(3) 內(nèi)轉(zhuǎn)換；(4) 系間竄越；(5) 磷光；(6) T1態(tài)光敏劑將能量轉(zhuǎn)移給三線態(tài)氧(3O2)生成單線態(tài)氧(1O2)。處于T1態(tài)的光敏劑壽命很長(zhǎng)，可以參與化學(xué)反應(yīng)，比如(6)，因而光動(dòng)力作用主要由T1態(tài)光敏劑介導(dǎo)。2. 2 光化學(xué)處于激發(fā)三線態(tài)的光敏劑可以經(jīng)歷兩種反應(yīng)途徑(Fig. 2)[15]，I型光反應(yīng)歷程是T1態(tài)的光敏劑直接和底物比如細(xì)胞膜或一個(gè)分子反應(yīng)，轉(zhuǎn)移一個(gè)質(zhì)子或電子分別形成自由基陰離子或自由基陽(yáng)離子，由此光敏劑通?；氐交鶓B(tài)，這些自由基可進(jìn)一步與氧反應(yīng)生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)。這個(gè)過(guò)程產(chǎn)生了具有細(xì)胞毒作用的第一激發(fā)單線態(tài)氧(1O2, 1Δg)，同時(shí)光敏劑回到基態(tài)。I型反應(yīng)和II型反應(yīng)都可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)生物分子的氧化，二者可以同時(shí)發(fā)生，其比例取決于所用光敏劑的類型，底物和氧的濃度。過(guò)氧化物在生物體系中的活性并不顯著，并且其自身并不引發(fā)很大的氧化損傷，但它可以通過(guò)歧化反應(yīng)生成過(guò)氧化氫和氧。過(guò)氧化物對(duì)于高活性羥基自由基(HO像H2O2一樣，HO過(guò)氧化物還可以和羥基自由基反應(yīng)形成單線態(tài)氧，或者與一氧化氮(NO－)(也是一個(gè)自由基)反應(yīng)產(chǎn)生另一種高活性的氧化分子：過(guò)氧亞硝酸根(OONO－)。由于單線態(tài)氧和羥基自由基的反應(yīng)活性高而半衰期短，只有鄰近它們產(chǎn)生區(qū)域(光敏劑定位區(qū)域)的分子和結(jié)構(gòu)受到PDT的直接影響。在生物體系中單線態(tài)氧的半衰期小于40ns，因而單線態(tài)氧的作用半徑大約是20nm。2. 3 光敏劑在腫瘤組織中選擇性積聚的機(jī)理自從觀測(cè)到血卟啉衍生物(HPD)定位于腫瘤中的能力以來(lái)，很多研究人員研究了光敏劑傾向優(yōu)先定位于腫瘤以及其它特殊器官和解剖位點(diǎn)的機(jī)理。事實(shí)證明這是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題，因?yàn)椴煌饷魟┢渌幋鷦?dòng)力學(xué)可發(fā)生顯著的變化。相對(duì)于其腫瘤定位性質(zhì)，這些四吡咯類化合物一個(gè)很特殊的性質(zhì)是它們牢固結(jié)合血漿蛋白以及發(fā)生自聚集的傾向。很多研究人員報(bào)道了當(dāng)光敏劑在體外與血漿混合后它在各種不同類型血漿蛋白之間的分布情況。然而，大多數(shù)親脂性光敏劑不溶于水介質(zhì)，必須通過(guò)混合溶劑交付，而混合溶劑可能改變光敏劑在血漿蛋白中的分布，這個(gè)事實(shí)使得光敏劑分布研究變得復(fù)雜化。有必要區(qū)分選擇性定位和選擇性滯留這兩個(gè)概念。在選擇性積聚模式中，一般認(rèn)為腫瘤新生血管對(duì)大分子的通透性增加，這是導(dǎo)致光敏劑優(yōu)先溢出的主要因素。光敏劑在腫瘤中的滯留一直是很多研究的主題，如前所述，一種流行的理論認(rèn)為，光敏劑與LDL的結(jié)合是非常重要的[18]。LDL受體表達(dá)的上調(diào)是迅速生長(zhǎng)的惡性細(xì)胞獲取脂質(zhì)生物合成必需膽固醇的一種方式，而脂質(zhì)是細(xì)胞膜快速更新所必需的物質(zhì)。其中一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤缺乏完備的淋巴排泄系統(tǒng)，從高滲透性的腫瘤新生血管中溢出的大分子滯留在血管外空間。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞積聚某些光敏劑的量可達(dá)腫瘤細(xì)胞積聚量的13倍之多。還有一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤中通常較低的pH值對(duì)誘捕某些陰離子光敏劑具有影響，這些陰離子光敏劑在正常生理pH值時(shí)可發(fā)生電離，當(dāng)它們處于腫瘤中較低的pH環(huán)境時(shí)變?yōu)橹行詢r(jià)態(tài)，因此親脂性增加。位于線粒體膜內(nèi)部的外圍苯并二氮受體負(fù)責(zé)結(jié)合某些積聚在線粒體上的卟啉類光敏劑。2. 4 PDT導(dǎo)致的腫瘤破壞模式PDT的抗腫瘤作用主要由三種機(jī)理引發(fā)[19, 20]。其次，如果光敏劑可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可以發(fā)生由于凋亡或者壞死導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞直接死亡。凋亡是指生理以及病理?xiàng)l件下，活的有機(jī)體衰老細(xì)胞的遺傳性程序死亡的機(jī)制。3 光動(dòng)力療法中的光3. 1 組織的光學(xué)窗口在PDT中，能夠預(yù)測(cè)光在目標(biāo)組織中的空間分布是很重要的。生物組織不均一，同時(shí)微觀非均勻密度組織(大分子，細(xì)胞器，組織化的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，間質(zhì)層等等)的存在，使得生物介質(zhì)內(nèi)的多重散射導(dǎo)致光束的擴(kuò)展和定向性的損失。散射通常是限制光穿透大多數(shù)組織最重要的因素。就PDT而言，還應(yīng)考慮波長(zhǎng)大于800nm的光其能量不足以使光敏劑光敏化，因此一般認(rèn)為其治療窗口應(yīng)為600800nm。3. 2 光敏劑的光漂白波長(zhǎng)較長(zhǎng)的光可增加穿透深度，這是發(fā)展具有這種
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