【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 facture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 22 無菌工藝過程 溶液配制和過濾 (3) ? 每個(gè)工藝過程應(yīng)該設(shè)定時(shí)間限度，如： – 藥液開始混合和滅菌（過濾）之間的最長(zhǎng)時(shí)間 – 過濾后藥液在灌裝開始前的最大儲(chǔ)存時(shí)間 – 產(chǎn)品在生產(chǎn)線的暴露時(shí)間 – 滅菌后容器和部件的存放時(shí)間 – 避免微生物滲透過濾器而設(shè)定的產(chǎn)品過濾時(shí)間 – 對(duì)于澄清藥液和去除粒子的上游過濾器需要設(shè)定最長(zhǎng)使用時(shí)間（否則會(huì)導(dǎo)致微生物附著滋生） Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 23 溶液配制和過濾 (4) ? 藥液過濾后可以進(jìn)行凍干。 – 半壓塞產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移 (B級(jí)區(qū)背景的 A級(jí)區(qū)條件 ) – 通入凍干機(jī)的空氣 /氮?dú)庑杞?jīng)除菌過濾 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 24 過濾前藥液的微生物負(fù)荷 ? 需制定限度，并每批進(jìn)行檢測(cè) ? 根據(jù)可控的歷史數(shù)據(jù)，檢測(cè)頻率可以考慮適當(dāng)減少 – 需要的部件進(jìn)行微生物負(fù)荷檢測(cè) ? 應(yīng)該建立警戒和糾偏限度（通常以 10為單位表示，例如 10CFU/100ml），如果超過限度應(yīng)該采取糾偏措施 ? 限度水平應(yīng)該能體現(xiàn)日常監(jiān)測(cè)的微生物負(fù)荷水平 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 25 過濾前藥液的微生物負(fù)荷 (2) ? 沒有明確定義的“最大的限度”，但不應(yīng)超過經(jīng)驗(yàn)證的過濾器的微生物截留能力 ? 微生物負(fù)荷控制應(yīng)該包括“生產(chǎn)工藝過程”控制中 – 尤其在產(chǎn)品支持微生物生長(zhǎng)和 /或生產(chǎn)工藝過程需要使用培養(yǎng)基 ? 過多的微生物負(fù)荷會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成負(fù)面作用，并且能產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素 /熱原 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 26 過濾器完整性測(cè)試 ? 過濾液體或氣體應(yīng)使用 – 如用于吹洗或保護(hù)已灌裝產(chǎn)品的氣體過濾器或通往凍干機(jī)真空腔室的氣體過濾器 ? 完整性必須在過濾前后分別進(jìn)行確認(rèn) – 起泡點(diǎn)法 – 壓力保持法 – 前進(jìn)流法 ? 過濾器制造商規(guī)定了過濾器的完整性測(cè)試方法，過濾器進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)確定了可接受限度 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 27 過濾驗(yàn)證 ? 過濾器必須被驗(yàn)證證明能去除細(xì)菌 – 最通用方法為挑戰(zhàn)過濾器能夠截流 107 CFU /cm2的缺陷型短小假單胞菌 Brevundimonas diminuta – 微生物負(fù)荷檢測(cè)過程發(fā)現(xiàn)的菌株或許比缺陷型短小假單胞菌更適合確認(rèn)過濾器的截流能力研究 – 挑戰(zhàn)菌的濃度通常是為了提供遠(yuǎn)超過日常生產(chǎn)過程的微生物負(fù)荷的安全余量 – 挑戰(zhàn)微生物最好能夠加入正常產(chǎn)品中進(jìn)行過濾。 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 28 過濾器驗(yàn)證 (2) – 如果產(chǎn)品具有殺菌性，則應(yīng)該先過濾產(chǎn)品藥液，然后再過濾挑戰(zhàn)菌液（在消除所有截留在過濾器上的 – 過濾器驗(yàn)證應(yīng)該在最差條件下進(jìn)行，如：最大許可的過濾時(shí)間和最大的壓力 – 日常過濾器完整性測(cè)試的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該和驗(yàn)證時(shí)一致 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 29 設(shè)備 /容器準(zhǔn)備和滅菌 ? 所有設(shè)備包括凍干機(jī)和所有產(chǎn)品容器和密閉系統(tǒng)必須用經(jīng)過驗(yàn)證的程序進(jìn)行滅菌 – 對(duì)用于最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)的設(shè)備滅菌要求相同 – 尤其注意膠塞滅菌 包裝不宜過緊，以防真空滅菌時(shí)膠塞貼在一起，影響抽真空。 – 器具的包裹應(yīng)該有利于抽真空 – 尤其注意過濾器，殼類及管子類的物品 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 30 設(shè)備 /容器準(zhǔn)備和滅菌 (2) ? CIP/SIP程序 – 尤其注意死角 對(duì)于 CIP/SIP不同方向的要求 ? 滅菌隧道通常用作玻璃材質(zhì)的西林瓶 /輸液瓶類容器的滅菌和去熱源 – 時(shí)間短，溫度高 – 需要考慮傳送帶的速度 – 去熱源需要驗(yàn)證（ 3個(gè)對(duì)數(shù)單位內(nèi)毒素的下降） ? 最差情況的位置 – 滅菌隧道使用高效過濾器送風(fēng) 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 31 設(shè)備 /容器準(zhǔn)備和滅菌 (2) ? 設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)成宜于裝配和拆卸，清潔，消毒和 /或滅菌 – 設(shè)備應(yīng)該進(jìn)行有效的清潔 清潔時(shí) 0型圈和墊圈應(yīng)該被取走，避免污垢或殘留 ? 淋洗用水應(yīng)該為注射用水 ? 清洗后器具應(yīng)該晾干除非立刻進(jìn)行滅菌（防止聚積熱源） ? 玻璃容器和膠塞清洗程序應(yīng)該進(jìn)行去內(nèi)毒素的驗(yàn)證 ? 應(yīng)該規(guī)定滅菌后的貯存有效期（有效期應(yīng)該恰當(dāng)） 無菌工藝過程 Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors Nanjing, November 2023 32 工藝過程驗(yàn)證 ? 對(duì)于無菌工藝過程并不能定義無菌保證水平 ? 通過培養(yǎng)基灌裝進(jìn)行模擬生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行驗(yàn)證 – 工藝過程模擬時(shí)使用合適的培養(yǎng)基完成包括配液，過濾和灌裝程序在內(nèi)的整個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)過程 – 對(duì)于不同的藥品劑型特點(diǎn)必須進(jìn)行適當(dāng)修正，如凍干產(chǎn)品、油膏、大容量無菌產(chǎn)品、灌裝入半透明和不透明容器內(nèi)的滴眼劑、生物制品 無菌工藝過程 Manufacture of steril