【文章內容簡介】 病而夭折，給這里還相當貧困的一個個農民家庭以無情的打擊。十年后，安徽阜陽，曾經的大頭娃娃，現(xiàn)在 10歲的宋悅悅攤開雙手，只有 8根手指可以伸展，兩根食指卻彎向手心。另一個受害家庭，失去女兒的張林偉雖訴訟維權獲賠，卻遲遲拿不到執(zhí)行款。 2023年爆發(fā)的“阜陽劣質奶粉事件”震驚中國，各地都出現(xiàn)因毒奶粉造成的“大頭娃娃“。事后安徽省阜陽市公布 45種不合格奶粉名單，三鹿榜上有名，排在第 32位。事后，三鹿集團立即展開危機公關，向阜陽市捐助了價值 35萬元的奶粉。后來有報道稱，被投訴的有質量問題的三鹿嬰兒奶粉后經阜陽市疾病預防控制中心和三鹿集團共同確認為假冒產品，并結案。阜陽市有關部門后來就此事向三鹿公開致歉。 “大頭娃娃”事件中，三鹿集團成功實現(xiàn)危機公關，扭轉了不利局面。現(xiàn)在在網上能查到的阜陽事件 45種不合格奶粉名單。其中第 32個已被刪除。 三聚氰胺 是一種低毒的化工原料，常被不法商人用作食品添加劑，以提升食品檢測中的蛋白質含量指標，對于人體而言，長期攝入高含量的三聚氰胺食品，將顯著增加罹患結石癥的可能性，尤其是對于嬰幼兒危害更為嚴重。三聚氰胺是塑料制品生產的添加劑，正常情況下可能會從食品包裝材料游離進入食品。 2023年 9月，“三聚氰胺”事件的曝光，使我國的乳品業(yè)發(fā)展一下掉入了谷底。三鹿被三元收購，蒙牛、伊利、光明等企業(yè)損失慘重，中國乳業(yè)爆發(fā)了有史以來最嚴重的危機。乳品上市公司股價受其業(yè)績的影響一路暴跌。其中蒙牛跌幅最大，為 %。 根據(jù) 2023年年初發(fā)布的 2023年度財務報告顯示，國內四大乳品上市公司（伊利股份、光明乳業(yè)、三元股份、蒙牛乳業(yè)）除了三元股份略有盈利之外，其他 3大乳業(yè)公司巨虧接近 30億元。可以看出，“三聚氰胺”事件對中國乳品上市公司股價的影響是很大的 三聚氰胺事件對我國乳業(yè)的影響 警醒與啟示 ? （ 1）改進企業(yè)公司治理結構。 （ 2）強化企業(yè)風險意識，建立有效的風險管理機制。 （ 3）加強企業(yè)信息傳遞與溝通。 （ 4）加大對企業(yè)的監(jiān)督力度。 我國 藥品安全 著實令人擔憂， GMP藥品管理規(guī)范的實施顯得很重要，如何才能減小藥品質量風險，是我國藥品管理部門強化監(jiān)管的根本。 對制藥警醒與啟示 實施 GMP 要求落實對細節(jié)的管理、細化對操作的管理、細化藥品生產和質量管理過程中的質量風險管理。這是藥事監(jiān)管的需要，也是藥品生產本身的需要。而藥品質量風險管理正是 GMP 規(guī)范的落腳點，是促成藥品生產企業(yè)與藥品監(jiān)管機構達成一致管理意見的有效工具。 我們的原料藥生產線能否生產出合格產品呢？答案是肯定的。但在藥品生產過程中會存在種種質量風險，影響生產進程或產品質量及其判定。如何按照 GMP的要求，管理好藥品生產的質量風險？ GMP理念發(fā)展進程 質量控制 質量保證 過程控制 設計質量 被動性控制 風險管理系統(tǒng) 主動控制 通過對過程風險分析這一工具來 “設計質量” , 避免質量問題出現(xiàn) . GMP 規(guī)范第五條明確了藥品質量風險管理的一個基本原則，那就是質量風險應按產品品種的分類進行管理。 在實施 GMP過程中，藥品質量風險應該進一步分解，分解得越細，越便于管理。參照 GMP規(guī)范第三條，藥品生產中需要控制或防止的風險有：污染、交叉污染、混淆、差錯?？梢哉f，這四類風險就是對產品安全性、有效性的進一步夯實。當然還可以再細分，比如污染可分為微粒污染和微生物污染。由于微生物在自然界分布的廣泛性，微粒污染的同時往往就意味著微生物的污染，只是將其分開來，所指的側重點不同。 藥品生產的同時必須要考慮到以人為本和綠色生產，所以對工作人員健康的危害和環(huán)境污染都需要納入質量風險范疇進行管理。 藥品生產的質量風險至少有以下七大類： 第一類質量風險：污染（包含微粒污染、微生物污染）。 第二類質量風險：交叉污染。 第三類質量風險：混淆。 第四類質量風險：差錯。 第五類質量風險：質量可控。 第六類質量風險：人員危害。 第七類質量風險：環(huán)境污染。 質量風險管理由 ICH [ ICH是國際人用藥注冊技術協(xié)調會議 ， 由美國、日本和歐盟的藥品監(jiān)督管理機構和行業(yè)協(xié)會組織發(fā)起的專門針對藥品注冊登記管理的國際性會議組織（類似 WTO） ]。 制定，目前已經進入第四階段（ Step 4 2023 年 11 月 9 日），這對于行業(yè)及其監(jiān)管有著重大意義， ICH 文件作為一種全球信息指導，被成熟市場所尊重，不受歐盟、美國和日本等地域限制。歐盟新 GMP 指南對質量風險管理增加了一個附錄（附錄 20），全面引用了 ICHQ9。該附錄于 2023 年 3 月 1 日生效。中國新版 GMP 增加了質量風險管理的內容。 第三條 本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。 2023版 GMP質量管理風險條款 第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 第十四條 應當根據(jù)科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。 第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。 一、質量風險管理基本理論 GMP的核心 風險控制理念 做好藥品質量的風險管理， 是貫徹實施新版 GMP的關鍵所在。 “新版 GMP強調了質量風險管理需要貫穿在整個產品生命周期中，這意味著將藥品質量的實現(xiàn)放到從研發(fā)、生產到使用的整個完整的過程中來考量。 新 GMP對質量風險管理的目的是要求企業(yè)在三個不同層面上的應用：一是在做決策和思維的時候，先強調質量風險，要基于風險的概念去進行決策；二是要求企業(yè)建立一個風險控制體系，在新產品開發(fā)、購置新設備、新建車間以及處理重大客戶投訴時，要強調對這些重要環(huán)節(jié)進行風險評價；三是企業(yè)在解決具體問題時，應該運用風險評估的手段，就是要用風險管理工具，進行風險識別、分析和評價，作為工作的決策依據(jù)。 ? （一） 相關概念 ? ? 風險：是指危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度的綜合體。 ? “風險 ( Risk )” 由兩個關鍵因素構成： 危害發(fā)生的可能性； 危害發(fā)生的嚴重性。 風險具有客觀性、偶然性、必然性、可變性、可識別性、可控性和可收益性等特征。 風險可以用數(shù)學公式表示為： Rf (P， C)，其中 R表示風險， P表示不利事件發(fā)生的概率， C表示該事件發(fā)生的后果。 而傷害是指對健康造成的危害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。對于藥品來說，主要包含以下幾個方面： 1．生物性：主要包含細菌、霉菌、病毒、寄生蟲 ??方面的污染； 2．化學性：主要包含生產過程中由于清潔劑、殺菌劑殘留帶來的污染，以及物料在生產、儲存以及轉運過程中一些致敏物質、有毒金屬方面的污染，包材成分溶出，交叉污染帶來的等污染； 3．物理性：主要包含雜質、性狀等方面不符合產品質量標準要求； 4．品質：主要指產品在規(guī)格、裝量、產品標志等方面因生產過程中的差錯等方面原因引起的不合格。 ? ? 風險管理是一個過程。風險管理是決定如何對待并規(guī)劃項目風險的管理活動，是一個管理過程，指如何在一個肯定有風險的環(huán)境里把風險減至最低的管理過程。包括對風險的定義、測量、評估和發(fā)展，及應對風險的策略。 ? 風險管理是一項有目的質量管理活動，只有目標明確，才能起到有效的作用。否則，風險管理就會流于形式，沒有實際意義，也無法評估其效果。 ? 風險管理的目標就是要以最小的成本獲取最大的保障。它包括風險識別、風險評估、風險分析、風險計劃、風險跟蹤和風險處理等，涉及法律法規(guī)、市場、顧客、財務等多個方面，是一套完整的方案，也是一個系統(tǒng)工程。 ? 風險管理的主要特點 : 為管理的追求適度性與目標有限性， 風險管理技術的選擇要符合經濟性原則， 風險管理具有生命周期性，實現(xiàn)全生命周期的動態(tài)風險管理。 為什么要風險管理 ? ? 對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策 ? 對生產過程中有更多的了解 ? 識別出對關鍵生產過程參數(shù) ? 幫助管理者進行戰(zhàn)略決策 決策的正確性 方法的正確性 ? 幫助管理者工作的計劃性 在充分認識風險的基礎上進行有效的計劃 實現(xiàn)合理的資源分配 ? 保證實施 3. 藥品質量風險管理的涵義和特點 ? 人用藥品注冊和醫(yī)藥技術協(xié)調會議（簡稱 ICH）于2023年 11月 9日發(fā)布的指導性文件“ Quality risk management” （簡稱 ICH Q9）中是這樣定義質量風險管理的：在藥品的整個生命周期對質量產生的風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。 ? 藥品生命周期是指從藥品研發(fā)開始，到注冊批準、生產批準、上市銷售及通過上市后的監(jiān)測和再評價直至退市的整個過程，主要由研發(fā)階段、生產階段、流通階段、使用階段、上市后監(jiān)測階段組成。 （二） 藥品質量風險管理方式： ? 1. 前瞻方式： 對于已作出評估的質量風險，尚未有藥品上市進入流通環(huán)節(jié)，可采用前瞻性方式進行管理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供應鏈變化、環(huán)境改變等引起的質量風險管理。 2. 回顧方式： 對已經發(fā)生的質量問題，在經過評估、控制溝通、評審后為防止再發(fā)生，在藥品生產制造、儲運流通以及使用過程中用回顧性管理方式進行管理。 （三） 藥品質量風險管理原則 有什么風險 ? 從哪兒來 ? 對什么有影響 ? 嚴重程度怎樣 ? 我們如何應對 ? ?風險管理的評估的最終目的是在于保護產品的安全。 ?質量風險管理程序實施的力度、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配。 （四） 藥品質量風險管理流程 風險回顧 風險評估 風險評價 不接受 風險控制 風險分析 風險消減 風險確認 事件的回顧 風險的接受 開始風險管理程序 風險管理的結果 風險評估的工具 風險管理的應用的一般程序 藥品質量風險管理是指從研發(fā)到上市流通直至退市的整個藥品生命周期中的各個環(huán)節(jié)都有各自的風險，都需要進行風險管理，并且均按照以下流程去管理。 典型風險管理流程圖 風險管理過程 風險評估 對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估 1）什么時候出錯 2）出錯的可能性有多大 3）結果是什么（嚴重性） 風險控制 制訂降低和 /或接受風險的決定 1）風險是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風險 3）在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？ 4）作為鑒定風險控制結果而被引入的新的風險是否處于受控狀態(tài) 風險通報 風險回顧 決策制訂人及其他人員之間交換或分享風險及其管理信息。 風險管理的過程結果應結合新的知識與經驗進行回顧 ? 1． 風險評估 ? 是指對風險進行識別 、 分析并評價 ， 確定風險事件 、 風險類別或類型 ， 辨識風險的來源和風險特點 ， 以及預測風險帶來的傷害影響模式 。 ? （ 1） 風險評估的時機： ? （ 2） 風險識別： 關注 “ 什么可能出錯 ” ? （ 3） 風險評價 評估危害發(fā)生的頻次和危害程度 ? 風險優(yōu)先排位 （ RPR） 風險優(yōu)先數(shù) （ RPN） ? （ 4）風險評估的組織步驟： ? （ 5）風險評估的方法： ? ? 依據(jù)參考數(shù)據(jù)：法規(guī)和標準，過去的事故資料，統(tǒng)計數(shù)據(jù)，圖樣，設計計算，有關事故的記錄等。 ? ? 理論的分析； ? ? 風險分析工具的使用 :FMEA， FTA， HAZOP， HACCP， PHA 等 ? ? 2． 風險控制 （ 1） 制定降低風險的計劃與方案 （ 2） 風險控制方案執(zhí)行與跟蹤 （ 3） 風險評估回顧 ： 實施風險防護措施前后風險要素的評價 實施 防護措施前后的風險評定 所有防護措施的遺留風險 風險評定結果的評價和進一步降低風險的需要 . ? 3. 風險溝通 ? 質量風險管理的溝通體現(xiàn)在對內和對外兩個方面： 對內而言 ， 產品的缺陷以及質量投訴的信息均應在企業(yè)內部各相關部門 、 生產環(huán)節(jié)相互溝通 ， 做到信息共享 ， 從而引起企業(yè)全員對風險的重視 、 關注 、 獻策 、 預防