【正文】 4. 科學(xué)管理方法的綜合應(yīng)用 PDCA循環(huán)應(yīng)用以 QC七種工具為主的科學(xué)的統(tǒng)計(jì)觀念和處理方法，以及工業(yè)工程中工作研究的方法。 一般大的循環(huán)是小的 PDCA的母體和依據(jù)，小的 PDCA循環(huán)是大的 PDCA循環(huán)的分解和保證。 （三） PDCA循環(huán)工作方法的特點(diǎn) PDCA循環(huán)有以下四個(gè)明顯特點(diǎn)： 1. 周而復(fù)始 PDCA循環(huán)的四個(gè)過程不是運(yùn)行一次就完結(jié)，而是周而復(fù)始地進(jìn)行。鞏固成績，把成功的經(jīng)驗(yàn)盡可能納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，遺留問題則轉(zhuǎn)入下一個(gè) PDCA循環(huán)去解決。它只有一個(gè)步驟：執(zhí)行計(jì)劃。一個(gè)循環(huán)完了，解決了一部分的問題，可能還有其它問題尚未解決，或者又出現(xiàn)了新的問題，再進(jìn)行下一次循環(huán) . PDCA循環(huán) （二） PDCA循環(huán)的實(shí)施步驟 實(shí)施 PDCA循環(huán)可以劃分為四個(gè)階段，八個(gè)步驟。 持續(xù)改進(jìn)的基本工作方法 ， 就是 PDCA循環(huán) 。 質(zhì)量改進(jìn)的目的是為了讓供需雙方都能獲得利益 ， 提高效率和效果 。 藥品只按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格 ， 并不能完全地客觀地反映藥品生產(chǎn)的全過程 ， 而且 ， 對于藥品生產(chǎn)企業(yè) ， 生產(chǎn)過程是一個(gè)連續(xù)的生產(chǎn)過程 ， 質(zhì)量檢驗(yàn)是不可逆的 ， 一旦發(fā)現(xiàn)原料 、 輔料 、 半成品 、 成品不合格 ， 往往會(huì)造成很大的浪費(fèi) ， 所以單靠原料 、 輔料 、 半成品 、 成品的控制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的 ， 需要運(yùn)用全面質(zhì)量管理進(jìn)行生產(chǎn)全過程的控制 。 （ 4） 多方法的質(zhì)量管理 影響產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量的因素越來越復(fù)雜 。 (2） 全過程的質(zhì)量管理 質(zhì)量產(chǎn)生 、 形成和實(shí)現(xiàn)的整個(gè)過程是由多個(gè)相互聯(lián)系 、 相互影響的環(huán)節(jié)所組成的 ， 每一個(gè)環(huán)節(jié)都或輕或重地影響著最終的質(zhì)量狀況 。 TQM=全面質(zhì)量管理。其目的是確定所有物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗(yàn)方法：保證所有從事生產(chǎn)人員知道應(yīng)該做什么、什么時(shí)候去做，確保具備藥品放行所必須的全部資料；提供審查線索，以便對懷疑為不合格產(chǎn)品的歷史進(jìn)行調(diào)查。經(jīng)呼吸道侵入人體時(shí)，開始侵害上呼吸道，引起鼻炎、咽炎和喉炎、支氣管炎。鉻的代謝物主要從腎排出，少量經(jīng)糞便排出。 鉻超標(biāo)危害 侵入途徑：吸入、食入。因?yàn)槭秤妹髂z是透明的、白色的，很干凈，而工業(yè)明膠雜質(zhì)多。質(zhì)脆： 一般工業(yè)明膠做的膠囊質(zhì)量比較差，相對比較脆，因?yàn)楣I(yè)產(chǎn)品雜質(zhì)多。也就是說，藥用空心膠囊應(yīng)該按藥用輔料管理。調(diào)查者在當(dāng)?shù)匕l(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，這里的膠囊出廠價(jià)差別很大，同種型號(hào)的膠囊按一萬粒為單位，價(jià)格高的每一萬粒賣六七十元，甚至上百元，低的卻只要四五十元。由于皮革在工業(yè)加工時(shí)，要使用含鉻的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標(biāo)。 （ 1） FMEA應(yīng)用分析流程 FMEA是一組系列化的活動(dòng)，包括找出產(chǎn)品、過程中潛在的失效模式；評估各失效模式可能造成的影響及其嚴(yán)重程度；分析失效發(fā)生的原因及其發(fā)生的可能性；評估失效發(fā)生時(shí)的難檢度；根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)順序數(shù)綜合分析，確定應(yīng)重點(diǎn)預(yù)防、控制的項(xiàng)目；制定預(yù)防、改進(jìn)措施，明確措施實(shí)施的相關(guān)職責(zé)；跟蹤、驗(yàn)證。一旦建立失效模式，風(fēng)險(xiǎn)降低就可以用于消除、降低或控制潛在的失效。 ? 偏差 : 未滿足關(guān)鍵限度要求。 ? HACCP分析的輸出結(jié)果是風(fēng)險(xiǎn)管理資料，它無論對生產(chǎn)工藝還是對產(chǎn)品生命周期其他階段的關(guān)鍵點(diǎn)控制都有促進(jìn)作用。 ? 越來越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。 ?工具之間也可以聯(lián)合使用，提供恰當(dāng)?shù)撵`活性。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是通過不同的非正規(guī)方式（經(jīng)驗(yàn)的和 /或內(nèi)部程序）進(jìn)行管理和評估，這些方式基于觀察資料、趨勢和其他信息。對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估應(yīng)該基于科學(xué)性和保護(hù)患者的出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程和文件的復(fù)雜程度應(yīng)該與所對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)程度相一致。 ?5. 持續(xù)回顧 ?風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)管理的過程，必須周期性的回顧與監(jiān)督 ,以確保風(fēng)險(xiǎn)管理過程的持續(xù)有效性和適用性。 （ 3） 企業(yè)應(yīng)設(shè)立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度 ，由授權(quán)的質(zhì)量發(fā)言人對外聯(lián)絡(luò)溝通 。 ? （ 1） 風(fēng)險(xiǎn)評估的時(shí)機(jī)： ? （ 2） 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別： 關(guān)注 “ 什么可能出錯(cuò) ” ? （ 3） 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 評估危害發(fā)生的頻次和危害程度 ? 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先排位 （ RPR） 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) （ RPN） ? （ 4）風(fēng)險(xiǎn)評估的組織步驟： ? （ 5）風(fēng)險(xiǎn)評估的方法： ? ? 依據(jù)參考數(shù)據(jù)：法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，過去的事故資料，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，圖樣，設(shè)計(jì)計(jì)算，有關(guān)事故的記錄等。 ?質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。 ? 藥品生命周期是指從藥品研發(fā)開始，到注冊批準(zhǔn)、生產(chǎn)批準(zhǔn)、上市銷售及通過上市后的監(jiān)測和再評價(jià)直至退市的整個(gè)過程，主要由研發(fā)階段、生產(chǎn)階段、流通階段、使用階段、上市后監(jiān)測階段組成。 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的目標(biāo)就是要以最小的成本獲取最大的保障。風(fēng)險(xiǎn)管理是決定如何對待并規(guī)劃項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的管理活動(dòng)，是一個(gè)管理過程，指如何在一個(gè)肯定有風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)境里把風(fēng)險(xiǎn)減至最低的管理過程。 風(fēng)險(xiǎn)可以用數(shù)學(xué)公式表示為： Rf (P， C)，其中 R表示風(fēng)險(xiǎn)， P表示不利事件發(fā)生的概率， C表示該事件發(fā)生的后果。 新 GMP對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的是要求企業(yè)在三個(gè)不同層面上的應(yīng)用：一是在做決策和思維的時(shí)候，先強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，要基于風(fēng)險(xiǎn)的概念去進(jìn)行決策；二是要求企業(yè)建立一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)控制體系，在新產(chǎn)品開發(fā)、購置新設(shè)備、新建車間以及處理重大客戶投訴時(shí)，要強(qiáng)調(diào)對這些重要環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)；三是企業(yè)在解決具體問題時(shí)，應(yīng)該運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評估的手段，就是要用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析和評價(jià)，作為工作的決策依據(jù)。 第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。該附錄于 2023 年 3 月 1 日生效。 第七類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：環(huán)境污染。 第三類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：混淆。由于微生物在自然界分布的廣泛性，微粒污染的同時(shí)往往就意味著微生物的污染，只是將其分開來，所指的側(cè)重點(diǎn)不同。 在實(shí)施 GMP過程中，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該進(jìn)一步分解，分解得越細(xì)，越便于管理。而藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理正是 GMP 規(guī)范的落腳點(diǎn)，是促成藥品生產(chǎn)企業(yè)與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致管理意見的有效工具。 （ 4）加大對企業(yè)的監(jiān)督力度。 根據(jù) 2023年年初發(fā)布的 2023年度財(cái)務(wù)報(bào)告顯示，國內(nèi)四大乳品上市公司（伊利股份、光明乳業(yè)、三元股份、蒙牛乳業(yè)）除了三元股份略有盈利之外，其他 3大乳業(yè)公司巨虧接近 30億元。 2023年 9月，“三聚氰胺”事件的曝光，使我國的乳品業(yè)發(fā)展一下掉入了谷底。現(xiàn)在在網(wǎng)上能查到的阜陽事件 45種不合格奶粉名單。事后，三鹿集團(tuán)立即展開危機(jī)公關(guān)，向阜陽市捐助了價(jià)值 35萬元的奶粉。十年后，安徽阜陽，曾經(jīng)的大頭娃娃，現(xiàn)在 10歲的宋悅悅攤開雙手，只有 8根手指可以伸展，兩根食指卻彎向手心。本來健康出生的孩子，在喂養(yǎng)期間，開始變得四肢短小，身體瘦弱，尤其是嬰兒的腦袋顯得偏大，嘴小，浮腫，低燒。 第九條 質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保： （一）藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求； （二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)符合本規(guī)范的要求； （三）管理職責(zé)明確； （四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤； （五）中間產(chǎn)品得到有效控制； （六）確認(rèn)、驗(yàn)證的實(shí)施； （七）嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核； （八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行； （九）在貯存、發(fā)運(yùn)和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當(dāng)措施； （十）按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。 二、新版 GMP中有關(guān)質(zhì)量管理的基本要求 第十條 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求： （一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品； （二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗(yàn)證； （三）配備所需的資源，至少包括： ； ； ； 、包裝材料和標(biāo)簽； ； 。 組織總體業(yè)績的 持續(xù)改進(jìn) 應(yīng)是組織的一個(gè)永恒的目標(biāo)。他們應(yīng)該創(chuàng)造并保持使員工能充分參與實(shí)現(xiàn) 組織目標(biāo) 的 內(nèi)部環(huán)境 。八項(xiàng)質(zhì)量管理原則已經(jīng)成為改進(jìn)組織業(yè)績的框架 ,其目的在于幫助組織達(dá)到持續(xù)成功。 。 （三）質(zhì)量管理的發(fā)展階段 。 質(zhì)量保證的方法： ①質(zhì)量保證計(jì)劃； ②產(chǎn)品的質(zhì)量審核、質(zhì)量管理體系認(rèn)證； ③由國家認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)提供產(chǎn)品合格的證據(jù)； ④質(zhì)量控制活動(dòng)的驗(yàn)證。 藥品質(zhì)量控制偏重于對原材料、包裝材料、中間品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定、檢驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)。包括：硬件、軟件和人員三部分。 （ 6）質(zhì)量管理通過組織的質(zhì)量管理體系系統(tǒng)、有效地開展，涉及了組織的所有與產(chǎn)品質(zhì)量直接和間接有關(guān)的職能和活動(dòng)。） ④程序（形成文件的程序是質(zhì)量管理涉及的過程的控制依據(jù)。質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)使其實(shí)施和實(shí)現(xiàn)的所有質(zhì)量職能和活動(dòng)。 質(zhì)量的內(nèi)涵與外延 狹義質(zhì)量：產(chǎn)品質(zhì)量 廣義質(zhì)量：某項(xiàng)活動(dòng)或過程的工作質(zhì)量。 二、加強(qiáng)了藥品監(jiān)督管理的法制化。 GMP包含方方面面的要求，從廠房到地面、設(shè)備、人員和培訓(xùn)、衛(wèi)生、空氣和水的純化、生產(chǎn)和文件。質(zhì)量體系的要求是適合各種組織建立和實(shí)施質(zhì)量管理體系的要求，具有相當(dāng)?shù)钠毡樾院驮瓌t性。 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品首先是設(shè)計(jì)出來的，然后才是生產(chǎn)出來的。 四、 GMP的發(fā)展趨勢 風(fēng)險(xiǎn)控制原則 風(fēng)險(xiǎn)控制是一個(gè)過程，通過它來作出決定，并采取防御措施以減少或消除不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。 (2)在裝備方面 例如，各工作間要保持寬敞，消除妨礙生產(chǎn)的障礙；不同品種操作必須有 — 定的間距，嚴(yán)格分開。 質(zhì)量保證系統(tǒng)：對影響藥品質(zhì)量的，生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生人為差錯(cuò)和污染等問題進(jìn)行系統(tǒng)的嚴(yán)格管理，以保證藥品質(zhì)量。 （二） GMP的方法 標(biāo)準(zhǔn)化 GMP以統(tǒng)一規(guī)定為全部內(nèi)容，這些規(guī)定既為標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)全過程按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，按此標(biāo)準(zhǔn)檢查，即標(biāo)準(zhǔn)化。 三、 GMP的管理理念、方法、框架 (一 )GMP管理理念 實(shí)現(xiàn)藥品高質(zhì)量的關(guān)鍵在于生產(chǎn)過程中的控制與預(yù)防措施。 二、 GMP的類型和特點(diǎn) （一） GMP的四大類型 國際組織制定的 GMP WHO頒布的 GMP（ 1991年） 地區(qū)性制定的 GMP 歐共體頒布的 GMP、東南亞國家聯(lián)盟頒布的 GMP 各個(gè)國家的 GMP 行業(yè)組織制定的 GMP 中國醫(yī)藥工業(yè)公司的 GMP、美國制藥聯(lián)合會(huì)的 GMP （二） GMP的特點(diǎn) 目標(biāo)性 GMP的條款僅指明了要求的目標(biāo)，沒有列出達(dá)到這些目標(biāo)的方法。 縱觀 GMP發(fā)展的歷史，可以說經(jīng)歷過兩個(gè)發(fā)展高峰。藥品 GMP認(rèn)證 (certification)是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè) (車間 )和藥品品種實(shí)施藥品 GMP監(jiān)督檢查并取得認(rèn)可的一種制度，是國際藥品貿(mào)易和藥品監(jiān)督管理的重要內(nèi)容，也是確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性和有效性的 — 種科學(xué)的、先進(jìn)的管理手段。 1988年衛(wèi)生部頒布 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ，以后又進(jìn)行修訂，頒布了 1992年修訂版。GMP是人類社會(huì)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和管理科學(xué)發(fā)展的必然產(chǎn)物，它是適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。 GMP在世界范圍內(nèi)已經(jīng)被多數(shù)國家的政府、制藥企業(yè)和醫(yī)藥專家一致公認(rèn)為制藥企業(yè)和醫(yī)院制劑室進(jìn)行質(zhì)量管理的優(yōu)良的、必備的制度。日本也不斷修改 GMP,對各條款作出詳細(xì)規(guī)定，并對藥廠按 GMP自檢要求也予以詳細(xì)規(guī)定。 1980年日本決定正式實(shí)施 GMP。 1967年世界衛(wèi)生組織 (the World Health Organization,WHO)在出版的 《 國際藥典 》(1967年版 )的附錄中進(jìn)行了收載： 1969年第 22屆世界衛(wèi)生大會(huì) WHO建議各成員國的藥品生產(chǎn)采用 GMP制度，以確保藥品質(zhì)量和參加“國際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制” (Certificat－ ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce，簡稱簽證體制 )。質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的，而是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的。 ?GMP： good manufacture process(Practices) 好的生產(chǎn)管理規(guī)范，注重的是生產(chǎn)的整個(gè)過程。 ?1963年美國首先開始實(shí)施 GMP制度。例如，盡管反應(yīng)停事件的危害面如此之大，但是美國、瑞士和當(dāng)時(shí)的東德等國家，在進(jìn)口藥審批方面嚴(yán)格把關(guān)，僅少數(shù)人從國外帶回少量反應(yīng)停，因此基本上沒有受到這個(gè)事件的沖擊。 人的生命是寶貴的，藥品作為直接與人體相互作用的物質(zhì)，其安全性必須受到高度重視。致使一些國家如日本遲至 1963年才停止使用反應(yīng)停，導(dǎo)致了近千例畸形嬰兒的出生。 任務(wù)一 GMP概述 ?一、 GMP的產(chǎn)生和發(fā)展 （一） GMP的起源 ?1961年發(fā)生了震驚世界的 “反應(yīng)停”事件 ，這是 20世紀(jì)波及世界的最大的藥物災(zāi)難事件?！惫I(yè)化社會(huì)中的每一個(gè)人都應(yīng)該知道生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMPs）是如何形成的。項(xiàng)目一 GMP實(shí)施與