【正文】 管理理論準備 學習目標 知識目標 GMP的起源和充分理解實施 GMP的必要性 GMP管理的基本要求 GMP是基于風險分析基礎上的管理 能力目標 GMP實施精髓和管理方法 1～ 2種風險管理工具解決簡單問題 大家從以上漫畫圖片中能想到什么？ Friedrich Nietzsche（ 弗里德里希 規(guī)范中的大部分要求都是回應歷次發(fā)生的悲劇事故以及防止悲劇重演而制定的。 ?1961年，一種曾用于妊娠反應的藥物“反應?！保瑢е鲁汕先f的畸胎，波及世界各地，受害人數(shù)超過 15000人。而美國是少數(shù)幸免于難的國家之一，原因是 FDA在審查此藥時發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗資料而拒絕進口。因此，不斷提高臨床前安全性研究技術水平，完善相關資料，提供全面、詳細、科學的藥物安全信息，無疑對于降低藥品對人體的危害具有重要的參考意義。 加強藥品上市后的再評價 藥品不良反應的產生是復雜的，既有藥品的因素，也有人體的因素。經過了幾年的實踐后，證明 GMP確有實效 ……到目前為止，全世界一共有 100多個國家頒布了有關 GMP的法規(guī)。在過去很長一段時間里，我們理解的藥品質量就是狹義的最終產品檢驗是否合格，僅靠抽樣樣品的檢驗結果來判斷藥品質量，決定是否可以出廠。（即 藥品是設計和生產出來的 ） ?我們迫切需要生產全過程的質量管理規(guī)范來保證我們產品的質量。 1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會提出了自己的 GMP， 1974年日本政府頒布 GMP，進行指導推行。 此后，英國、日本及大多數(shù)歐洲國家開始宣傳、認識、起草本國的 GMP,歐洲共同體委員會頒布了歐共體的 GMP。 1988年日本政府制定了原料藥 GMP， 1990年正式實施。 GMP是國際藥品生產質量管理的通用準則， GMP具有區(qū)域性，多數(shù)由各國結合本國國情制定本國的 GMP，僅適用于藥品生產行業(yè)， GMP是專用性、強制性標準，絕大多數(shù)國家或地區(qū)的 GMP具有法律效力。 GMP在我國是 20世紀 70年代末隨著對外開放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視，并在 — 些企業(yè)和某些產品生產中得到部分的應用。 1992年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的 《 藥品生產管理規(guī)范實施指南 》 。同年，成立中國藥品認證委員會 (China Certification Commitree for Drugs，縮寫為 CCCD)。一是認識、接受和實施這一新的科學的管理制度；二是在已經建立起 GMP制度的基礎上，引入“證實(verification)”的概念。 時效性 對目前有法定效率或約束力的，成為現(xiàn)行的 GMP。 GMP的中心指導思想：藥品質量是在生產過程中形成的，而不是檢驗出來的。 GMP通過生產全過程的標準化控制影響產品質量的因素。致力于提供質量要求會得到滿足的信任。 2．防止對藥品的污染和降低質量 (1)在管理方面 例如，操作室清掃和設備洗凈的標準及實施；對生產人員進行嚴格的衛(wèi)生教育；操作人員定期進行身體檢查，以防止生產人員帶有病菌病毒而污染藥品；限制非生產人員進入工作間等。通過合理評估潛在風險，將資源的分配與風險的大小相匹配。在產品的設計和開發(fā)階段，必須首先識別顧客的需求和期望，并以此為中心，使之成為質量保證工作的前提，然后完善開發(fā)和設計過程，將設計和開發(fā)、生產質量管理、銷售等過程綜合成一個完整的系統(tǒng)，形成系統(tǒng)的質量保證能力，滿足顧客的需求和期望，最終實現(xiàn)組織的質量方針和質量目標。將質量體系的要求有效的融合到 GMP中，進一步確保質量管理體系有效和高效地運行。制訂和實施 GMP的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護藥品生產企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；另外，實施 GMP是政府和法律賦予制藥行業(yè)的責任，并且也是中國加入 WTO之后，實行藥品質量保證制度的需要 因為藥品生產企業(yè)若未通過 GMP認證，就可能被拒之于國際貿易的技術壁壘之外。 三、促進藥品質量管理的規(guī)范化、科學化。 過程質量決定產品質量，要確保產品質量，關鍵要 抓好過程。 對此定義的內涵注意的要點： （ 1）質量管理是組織的全部管理工作的中心，應由最高管理者領導。） （ 3）實施質量方針和實現(xiàn)質量目標是開展質量管理的根本目的。 （ 7）開展質量管理應考慮經濟性，在確保質量和改進質量的同時，應使成本適當，實現(xiàn)質量和效益最佳化。 生產環(huán)節(jié)流程模式 質量管理體系 供應商管理 API(原料藥 ) 制劑生產 非無菌 無菌 包裝 QC 檢驗 微生物檢驗和保證 QA 放行 風險管理 質量控制 (QC) 為達到 質量要求 所采取的作業(yè)技術和活動稱為質量控制。 質量控制的一般順序： ①明確質量要求； ②編制作業(yè)規(guī)范或控制計劃、判斷標準； ③實施規(guī)范或控制計劃； ④按判斷標準進行監(jiān)督和評價。 質量改進 (QI) 質量改進是質量管理的一部分，致力于增強滿足質量要求的能力。 特點：這一階段是質量管理的初級階段，以事后檢驗為主。 特點 :1）它具有全面性，控制產品質量的各個環(huán)節(jié)，各個階段； 2）是全過程的質量管理 3）是全員參與的質量管理 4）是全社會參與的質量管理 吸收先進經驗，具系統(tǒng)性、實用性、適時性。 組織依存于其顧客。 各級人員是組織之本，只有他們的充分參與，才能使他們的才干為組織獲益。 （信息論） 有效決策是建立在數(shù)據(jù)和信息分析基礎上。 （四）應當使用準確、易懂的語言制定操作規(guī)程； （五）操作人員經過培訓，能夠按照操作規(guī)程正確操作； （六）生產全過程應當有記錄，偏差均經過調查并記錄； （七）批記錄和發(fā)運記錄應當能夠追溯批產品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱； （八）降低藥品發(fā)運過程中的質量風險； （九）建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產品； （十）調查導致藥品投訴和質量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質量缺陷再次發(fā)生。 第十二條 質量控制的基本要求： （一）應當配備適當?shù)脑O施、設備、儀器和經過培訓的人員，有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動； （二）應當有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求； （三）由經授權的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣； （四）檢驗方法應當經過驗證或確認； （五）取樣、檢查、檢驗應當有記錄，偏差應當經過調查并記錄； （六）物料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并有記錄； （七）物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應當與最終包裝相同。當?shù)厝朔Q這些孩子為大頭娃娃。另一個受害家庭，失去女兒的張林偉雖訴訟維權獲賠，卻遲遲拿不到執(zhí)行款。后來有報道稱，被投訴的有質量問題的三鹿嬰兒奶粉后經阜陽市疾病預防控制中心和三鹿集團共同確認為假冒產品，并結案。其中第 32個已被刪除。三鹿被三元收購，蒙牛、伊利、光明等企業(yè)損失慘重，中國乳業(yè)爆發(fā)了有史以來最嚴重的危機。可以看出，“三聚氰胺”事件對中國乳品上市公司股價的影響是很大的 三聚氰胺事件對我國乳業(yè)的影響 警醒與啟示 ? （ 1）改進企業(yè)公司治理結構。 我國 藥品安全 著實令人擔憂， GMP藥品管理規(guī)范的實施顯得很重要，如何才能減小藥品質量風險，是我國藥品管理部門強化監(jiān)管的根本。 我們的原料藥生產線能否生產出合格產品呢？答案是肯定的。參照 GMP規(guī)范第三條，藥品生產中需要控制或防止的風險有：污染、交叉污染、混淆、差錯。 藥品生產的同時必須要考慮到以人為本和綠色生產，所以對工作人員健康的危害和環(huán)境污染都需要納入質量風險范疇進行管理。 第四類質量風險：差錯。 質量風險管理由 ICH [ ICH是國際人用藥注冊技術協(xié)調會議 ， 由美國、日本和歐盟的藥品監(jiān)督管理機構和行業(yè)協(xié)會組織發(fā)起的專門針對藥品注冊登記管理的國際性會議組織（類似 WTO） ]。中國新版 GMP 增加了質量風險管理的內容。 第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。 ? （一） 相關概念 ? ? 風險：是指危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度的綜合體。 而傷害是指對健康造成的危害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。包括對風險的定義、測量、評估和發(fā)展，及應對風險的策略。它包括風險識別、風險評估、風險分析、風險計劃、風險跟蹤和風險處理等，涉及法律法規(guī)、市場、顧客、財務等多個方面，是一套完整的方案，也是一個系統(tǒng)工程。 （二） 藥品質量風險管理方式： ? 1. 前瞻方式： 對于已作出評估的質量風險，尚未有藥品上市進入流通環(huán)節(jié)，可采用前瞻性方式進行管理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供應鏈變化、環(huán)境改變等引起的質量風險管理。 （四） 藥品質量風險管理流程 風險回顧 風險評估 風險評價 不接受 風險控制 風險分析 風險消減 風險確認 事件的回顧 風險的接受 開始風險管理程序 風險管理的結果 風險評估的工具 風險管理的應用的一般程序 藥品質量風險管理是指從研發(fā)到上市流通直至退市的整個藥品生命周期中的各個環(huán)節(jié)都有各自的風險，都需要進行風險管理，并且均按照以下流程去管理。 ? ? 理論的分析； ? ? 風險分析工具的使用 :FMEA， FTA， HAZOP， HACCP， PHA 等 ? ? 2． 風險控制 （ 1） 制定降低風險的計劃與方案 （ 2） 風險控制方案執(zhí)行與跟蹤 （ 3） 風險評估回顧 ： 實施風險防護措施前后風險要素的評價 實施 防護措施前后的風險評定 所有防護措施的遺留風險 風險評定結果的評價和進一步降低風險的需要 . ? 3. 風險溝通 ? 質量風險管理的溝通體現(xiàn)在對內和對外兩個方面： 對內而言 ， 產品的缺陷以及質量投訴的信息均應在企業(yè)內部各相關部門 、 生產環(huán)節(jié)相互溝通 ， 做到信息共享 ， 從而引起企業(yè)全員對風險的重視 、 關注 、 獻策 、 預防； 對外而言 ， 應重視風險的級別 、 危害程度以及控制措施 ， 及時與外界溝通 ， 如通過行業(yè)的質量公報等有關傳媒進行正面的宣傳 ， 對患者和社會進行溝通 。 ?4． 風險管理的評審 （ 1） 匯總 、 歸納 、 總結質量風險產生的經驗教訓 ， 以文件形式供評審使用 ?；仡櫴菍εc風險相關的知識與經驗的分享；監(jiān)督是對項目風險管理完成情況及項目完成后的風險的進一步控制。質量風險管理方法的應用，針對不同的風險所用的方法和文件也可以有所不同。這些方法持續(xù)地提供有用的信息，他們可能會為解決投訴處理、質量缺陷、背離和資源配置等問題提供支持。質量風險管理的嚴格與正式程度應當與風險的復雜性和關鍵程度相當，并且能夠體現(xiàn)出相關的信息內容。 ? HACCP(危害分析和關鍵控制點 )涵蓋從事生產的人員安全部分。 ? 潛在的應用領域 ? 建立達到故障根本原因的途徑 ? 調查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因 ? 確保所預期的改善將會系統(tǒng)解決，并且不會導致其它問題發(fā)生 ? 評價多因素如何影響的設定問題 ? 對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理 ? 工藝被充分理解來支持關鍵控制（關鍵參數(shù) /變量）識別 ? 在制造過程中關鍵點的設置 ? 關鍵控制點 (CCP): 某一步驟。 ? 危害 : 藥品生產、控制及配送過程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。 FMEA依賴于對產品和工藝的理解。 召集相關人員，分析可能發(fā)生的失效模式 確定所要分析的產品、過程應達到的功能、品質特性 分析失效發(fā)生時可能的影響，評估影響的嚴重度 (s) 分析失效發(fā)生的屎因，評定共發(fā)生率(P) 根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測方法，評估失效發(fā)生時的難檢度(D) 對風險等級進行評定 根據(jù)風險等級確定