章新藥研究與開發(fā)概論(編輯修改稿)
2025-01-19 16:27 本頁面
【文章內容簡介】 ovastatin）具有降低血液中膽固醇作用。 Lovastatin分子中含有二羥基戊酸片段，與膽固醇在人體內生物合成的 3羥基 3甲基戊二酸的結構有相似性，后者在 HMG輔酶 A還原酶的催化下，被還原成甲羥戊酸（ Mevalonic acid），這是體內合成膽固醇的級聯(lián)反應的限速步驟。Lovastatin與酶的結合作用 Ki值為 nM，低于底物 3羥基 3甲基戊二酸的 Km值（ 10 μM）一萬倍， 因而有很高的特異性抑制作用。 Lovastatin分子中的六氫萘片斷是維持與酶發(fā)生緊密結合的疏水性基團，對抑制作用起重要作用 [4]。二羥基戊酸以開環(huán)的形式與酶相結合，內酯本身沒有活性。六氫萘環(huán)對抑制過程起輔助作用，可用其他結構替換，例如氟伐他汀 [5]（ Fluvastatin）、阿托伐他汀[6]（ Atorvastatin）和羅素他?。?Rosuvastatin）等分別用吲哚環(huán)、吡唑環(huán)和嘧啶環(huán)替代六氫萘環(huán)，仍有很強的抑制活性，但共同特點是有相當?shù)氖杷? 石杉堿 石杉科植物千層塔含有菲啶類生物堿石杉堿甲和乙（ Huperzine A, Huperzine B），具有強效抑制乙酰膽堿酯酶的作用，可提高學習記憶和認知能力。臨床用于治療阿茨海默病、健忘癥和重癥肌無力 [7]。為提高 Huperzine A向中樞的分布，增加其脂溶性，將伯氨基制成芳香醛的西佛堿前藥，有望成為新一代的抗老年癡呆藥物。 Huperzine A抑制膽堿酯酶的 IC50為 114 nM, 其簡化物氨基喹啉酮的抗膽堿酯酶活性較低， IC50為 500 nM，用 12個亞甲基連接兩個氨基喹啉酮得到的化合物提高了抗膽堿酯酶活性，比 Huperzine A強一倍（ IC50＝52 nM） 二、組合化學 （ Combinatorial chemistry） 基本原理 先導物的發(fā)現(xiàn)在很大程度上取決于化合物的合成和生物評價的速度，合成的數(shù)量越多，速率越快，發(fā)現(xiàn)活性化合物的概率越大。 組合化學作為一種化學合成方法，所實行的化學反應與傳統(tǒng)的有機合成沒有本質區(qū)別 組合化學的特點是在同一時刻實施相同類型的反應，制備出多個群集分子，這些化合物或呈混合狀態(tài)制備，或以單個化合物方式存在。這樣形成的化合物庫，可進行群集的高通量篩選。組合化學與高通量篩選相配合，構成了發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化先導化合物新途徑。 經典合成法 組合化學法 經典合成法與組合化學法比較 組合化學同傳統(tǒng)有機合成的不同點是從一組化合物的結構分析并設計化合物的合成路線。將一組化合物的共同結構稱作結構骨架（ Scaffold）或結構模板（ Template），連接于結構骨架的基團或片段是具有相同功能基的多種組建模塊（ Building block），連接的方式是通過同種成鍵反應實現(xiàn)的。所以，組合化學認為化合物是由連接于結構骨架上若干組建模塊所組成的分子。組建模塊越多，生成的化合物數(shù)量越大。組建模塊的拼接可以成線性結合，生成的化合物成線性分子。 合成組合庫，可用固相法或液相的方法。固相合成（ Solidphase synthesis）是將反應物連接在樹脂上，在連接的樹脂上進行化學反應，常用于多步驟和重復性的合成反應，制備大容量的化合物庫。由于中間體和產物與樹脂相連，為使反應完
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