章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論(編輯修改稿)
2025-01-19 16:27 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ovastatin）具有降低血液中膽固醇作用。 Lovastatin分子中含有二羥基戊酸片段，與膽固醇在人體內(nèi)生物合成的 3羥基 3甲基戊二酸的結(jié)構(gòu)有相似性，后者在 HMG輔酶 A還原酶的催化下，被還原成甲羥戊酸（ Mevalonic acid），這是體內(nèi)合成膽固醇的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的限速步驟。Lovastatin與酶的結(jié)合作用 Ki值為 nM，低于底物 3羥基 3甲基戊二酸的 Km值（ 10 μM）一萬(wàn)倍， 因而有很高的特異性抑制作用。 Lovastatin分子中的六氫萘片斷是維持與酶發(fā)生緊密結(jié)合的疏水性基團(tuán)，對(duì)抑制作用起重要作用 [4]。二羥基戊酸以開(kāi)環(huán)的形式與酶相結(jié)合，內(nèi)酯本身沒(méi)有活性。六氫萘環(huán)對(duì)抑制過(guò)程起輔助作用，可用其他結(jié)構(gòu)替換，例如氟伐他汀 [5]（ Fluvastatin）、阿托伐他汀[6]（ Atorvastatin）和羅素他?。?Rosuvastatin）等分別用吲哚環(huán)、吡唑環(huán)和嘧啶環(huán)替代六氫萘環(huán)，仍有很強(qiáng)的抑制活性，但共同特點(diǎn)是有相當(dāng)?shù)氖杷? 石杉?jí)A 石杉科植物千層塔含有菲啶類生物堿石杉?jí)A甲和乙（ Huperzine A, Huperzine B），具有強(qiáng)效抑制乙酰膽堿酯酶的作用，可提高學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力。臨床用于治療阿茨海默病、健忘癥和重癥肌無(wú)力 [7]。為提高 Huperzine A向中樞的分布，增加其脂溶性，將伯氨基制成芳香醛的西佛堿前藥，有望成為新一代的抗老年癡呆藥物。 Huperzine A抑制膽堿酯酶的 IC50為 114 nM, 其簡(jiǎn)化物氨基喹啉酮的抗膽堿酯酶活性較低， IC50為 500 nM，用 12個(gè)亞甲基連接兩個(gè)氨基喹啉酮得到的化合物提高了抗膽堿酯酶活性，比 Huperzine A強(qiáng)一倍（ IC50＝52 nM） 二、組合化學(xué) （ Combinatorial chemistry） 基本原理 先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)在很大程度上取決于化合物的合成和生物評(píng)價(jià)的速度，合成的數(shù)量越多，速率越快，發(fā)現(xiàn)活性化合物的概率越大。 組合化學(xué)作為一種化學(xué)合成方法，所實(shí)行的化學(xué)反應(yīng)與傳統(tǒng)的有機(jī)合成沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別 組合化學(xué)的特點(diǎn)是在同一時(shí)刻實(shí)施相同類型的反應(yīng)，制備出多個(gè)群集分子，這些化合物或呈混合狀態(tài)制備，或以單個(gè)化合物方式存在。這樣形成的化合物庫(kù)，可進(jìn)行群集的高通量篩選。組合化學(xué)與高通量篩選相配合，構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)或優(yōu)化先導(dǎo)化合物新途徑。 經(jīng)典合成法 組合化學(xué)法 經(jīng)典合成法與組合化學(xué)法比較 組合化學(xué)同傳統(tǒng)有機(jī)合成的不同點(diǎn)是從一組化合物的結(jié)構(gòu)分析并設(shè)計(jì)化合物的合成路線。將一組化合物的共同結(jié)構(gòu)稱作結(jié)構(gòu)骨架（ Scaffold）或結(jié)構(gòu)模板（ Template），連接于結(jié)構(gòu)骨架的基團(tuán)或片段是具有相同功能基的多種組建模塊（ Building block），連接的方式是通過(guò)同種成鍵反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。所以，組合化學(xué)認(rèn)為化合物是由連接于結(jié)構(gòu)骨架上若干組建模塊所組成的分子。組建模塊越多，生成的化合物數(shù)量越大。組建模塊的拼接可以成線性結(jié)合，生成的化合物成線性分子。 合成組合庫(kù)，可用固相法或液相的方法。固相合成（ Solidphase synthesis）是將反應(yīng)物連接在樹脂上，在連接的樹脂上進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，常用于多步驟和重復(fù)性的合成反應(yīng)，制備大容量的化合物庫(kù)。由于中間體和產(chǎn)物與樹脂相連，為使反應(yīng)完
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