20xx年醫(yī)學專題—第四章-新藥研究概論(二)(編輯修改稿)
2024-11-16 00:59 本頁面
【文章內容簡介】 力。,第二十九頁，共六十七頁。,在藥物設計中。向內源性活性物質分子中引入大體積基團，可造成分子與受體作用的強烈變化，甚至翻轉(fān zhuǎn)活性，例如由激動作用轉成拮抗作用。 組胺的咪唑環(huán)被二苯甲氧基代替，變成苯海拉明，使H1受體激動作用轉向為拮抗作用，為抗過敏藥；4甲基咪唑的側鏈修飾成，如西咪替丁的長鏈結構，則由H2受體激動劑變成具有抗消化道潰瘍作用的H2受體拮抗劑。,第三十頁，共六十七頁。,α腎上腺能激動劑去甲腎上腺素(493)分子中引入大體積基團，可轉變成拮抗劑，例如(l236。r)：莫西賽利(Moxisylyte，494)為腎上腺能拮抗劑，是血管擴張藥；β腎上腺能激動劑異丙腎上腺素(Isoprenaline，495)的苯環(huán)換成萘環(huán)，側鏈再作適當?shù)男揎?，則為β受體阻滯劑普萘洛爾(Propranolol，496)。,第三十一頁，共六十七頁。,乙酰膽堿(497)的甲基被三環(huán)代替，成為抗膽堿藥溴丙銨太林(Propantheiineromide，498)； 5羥色胺的受體拮抗劑美西麥角(Methyyse響df，499)是治療偏頭痛藥物(y224。ow249。)，它含有引哚乙胺的結構。,第三十二頁，共六十七頁。,(六)改變(gǎibi224。n)基團的電性,基團的變換引起分子電荷分布的改變，主要通過(tōnggu242。)兩種效應：誘導效應和共軛效應。這兩種效應會導致藥物的物理和化學性質發(fā)生深刻的變化，因而，對活性產生重大的影響。 由于元素電負性的不同，分子內電荷沿著鍵移動所產生的靜電引力就是誘導效應。吸電子比氫原子強的原子或基團產生負誘導效應(I)，比氫原子弱的基團產生正誘導效應(+I)。,第三十三頁，共六十七頁。,負誘導效應的原子和基團按照吸電子性的強弱次序為：NH2+，NR3+，NO2，CN，COOH，COOR，CHO，COR，F(xiàn)，Cl，Br，OH，OR，SH，SR，CH＝CH2，CR＝CR2,，C≡CH； 正誘導效應的原子和基團按照推電子性強弱依次為：CH3，CH2R，CHR2，CR3，COO。 分子中存在的，лл共軛或pл共軛由于電子的離域化而導致電荷的流動稱為共軛效應。能夠(n233。ngg242。u)增加共軛系統(tǒng)電荷密度的原子或基團呈現(xiàn)正性共軛效應+R；降低系統(tǒng)電荷密度的原于或基團呈現(xiàn)負性共軛效應R。,第三十四頁，共六十七頁。,具有負性共軛效應(R)和負性誘導效應(I)的基團有：NO2，CN，CHO，COR，COOH，COOR，CONH2，CF3； 具有正性共軛效應(+R)和正性誘導效應(+I)的基團有：O，S，CH3，CR3； 同時具有正性共軛效應(+R)和負性誘導效應(I)的原子或基團有：F，C1，Br，I，OH，OR，OCOR，SH，SR，NH2，NR2，NHCOR。 分子設計中常把鹵素（尤其是F、Cl）原子引入芳香環(huán)上，從而改變了藥代和藥效學性質。 芳香環(huán)上引入鹵原子可產生3種效應：立體效應、電性效應和阻斷效應，氟或氯作用占據了苯環(huán)的對位，可以阻滯因生物氧化而形成的環(huán)氧化合物或羥基，從而，可降低毒性(d x236。nɡ)及延長作用時間。,第三十五頁，共六十七頁。,(七)生物(shēngw249。)電子等排,前已述及，電子等排概念(g224。ini224。n)是指化學上完全不同的物質，在物理性質上有很大的相似性，例如：一氧化碳和氮氣，乙烯酮和重氮甲烷。這種相似性可歸結與它們分別有相同的電子數(shù)和排布：一氧化碳和氮氣有14個軌道電子，乙烯酮和重氮甲烷有X個軌道電子。 藥物化學家擴展了這一概念，處理化合物的生物活性。,第三十六頁，共六十七頁。,生物電子等排體是指一組可產生相似或相反生物活性并具有相關物理(w249。lǐ)、化學性質的分子或基團。生物電子等排的相似性是基于原子或基團的價電子的數(shù)目和排布，而并不要求總電子數(shù)是相同的。 一般而言，生物電子等排體是與同一受體部位相結合，或以相同的作用機理起作用的。,第三十七頁，共六十七頁。,常用(ch225。nɡ y242。nɡ)的電子等排基團和化合物如表43所示：,第三十八頁，共六十七頁。,Γ氨基丁酸(GABA，4100)是中樞神經系統(tǒng)的重要遞質，二氫蠅蕈堿(Dihydromuscimol，4101)和硫代蠅蕈堿(Thiomuscimol，4102)是GABA的環(huán)狀類似物，環(huán)中的C＝N鍵是GABA的C＝O鍵電子等排基，環(huán)上的羥基(qiǎngjī)具有一定的酸性，二者的氨基也與GABA的氨基位置相當，是GABAA受體的強效激動劑。,第三十九頁，共六十七頁。,L多巴(4103)與L含羞草堿(Mimosine，4104)具有生物電子等排相似性，對酪氨酸酶卻呈現(xiàn)完全相反的藥理(y224。olǐ)活性，L多巴是該酶的底物，而L含羞草堿是酶的抑制劑。,第四十頁，共六十七頁。,檳榔堿(Arecoline，4105)是蕈毒堿樣膽堿能M1受體激動劑，下面(xi2
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