【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。 ⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入 ⑶不潔凈的空間和包裝材料引入 ⒉各種有機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： ⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑） ⑵工藝合成的副產(chǎn)物 ⑶降解物 因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 藥物制劑的雜質(zhì)譜 藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分 ⒈各種無(wú)機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： ⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。 ⑵各個(gè)原料藥和輔料引入 ⑶不潔凈的空間和包裝材料引入 ⒉各種有機(jī)雜質(zhì) 來(lái)源： ⑴各個(gè)原料藥和輔料引入 ⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場(chǎng)不干凈） ⑶降解物： 因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 原料藥和制劑控制雜質(zhì)的 各異 原料藥主要應(yīng)控制 ⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步 合成工藝中的 ⑵降解物 藥物制劑主要應(yīng)控制 ⑴降解物 ⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增 加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物 ⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 關(guān)注之二 :雜質(zhì)檢查方法 ? 根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。 ? 化合物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過(guò)程、標(biāo)準(zhǔn)要素、 …… ? 綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證 ? 專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷。 ? 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。 －《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。 在研究過(guò)程中應(yīng)該高度關(guān)注 : 該產(chǎn)品是否在 ICH成員國(guó)藥典有無(wú)收載 其檢查方法與國(guó)內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異 進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證 在此基礎(chǔ)上，選擇 科學(xué)、適用、高效 的檢查方法。 － CDE電子刊物 《 抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求 》 ? 方法之一 :雜質(zhì)對(duì)照品 的使用 雜質(zhì)檢查 : HPLC法、 TLC法、 GC法 過(guò)去 : 采用主成分自身對(duì)照法 現(xiàn)在 : 越來(lái)越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)對(duì)照品 外標(biāo) 法 或用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 或用于雜質(zhì)定位 或用于外標(biāo)法測(cè)定該雜質(zhì)的含量 已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制 ? CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例 1. 枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊 經(jīng)審查 , 本品關(guān)物質(zhì)檢查采用 TLC法 ,專屬性及靈敏度較差 ,建議參照美國(guó)藥典 31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法 ,重新進(jìn)行研究修訂。 美國(guó)藥典 USP 31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是 HPLC法，雜質(zhì)對(duì)照品法 ,9個(gè)已知雜質(zhì)。 名 稱 相對(duì)保留時(shí)間 雷尼替丁 單 硝基乙酰胺 1 雷尼替丁 肟 2 雷尼替丁 氨基 乙醇 l3 雷尼替丁 二胺 4 雷尼替丁 S氧化物 5 雷尼替丁 N氧化物 6 雷尼替丁 復(fù)合 硝基乙酰胺 7 雷尼替丁 甲醛 結(jié)合物 8 雷尼替丁 二聚體 9 ? CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例 2. 苯磺酸氨氯地平 /阿伐他汀鈣片 經(jīng)審查 , 建議參照國(guó)外藥典采用的混合雜質(zhì)對(duì)照品法 , 對(duì)特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。 美國(guó)藥典 USP 對(duì) 7個(gè)已知降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度 表 .各降解產(chǎn)物的相對(duì)保留 CDE電子刊物 實(shí)例 . 《氧氟沙星系列藥物有關(guān)物質(zhì)控制探討》 BP收載了氧氟沙星雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F共 6個(gè)已知雜質(zhì) ，依次分別為去哌嗪環(huán)、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物。 原料藥采用 TLC法控制雜質(zhì) A，采用 HPLC法控制其他已知和未知雜質(zhì)。 USP、 JP重點(diǎn)關(guān)注了氧氟沙星的去甲基化合物 , 與 BP的雜質(zhì) E相同 , 該化合物為氧氟沙星的主要降解產(chǎn)物，光照下極易產(chǎn)生。 USP給出其相應(yīng)因子為 。 CP2023版 沒(méi)有明確已知雜質(zhì)。 2023版 CP 實(shí)例 . 阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制 ? 近年， USP、 EP、 BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來(lái)越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。 各國(guó)藥典阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)控制情況 有關(guān)物質(zhì) USP31 BP2023 ChP2023 檢測(cè)方法 方法 1 （電化學(xué)法檢測(cè)） 方法 2 （ UV法檢測(cè)） HPLCUV法檢測(cè) 等度洗脫 HPLCUV法檢測(cè) 梯度洗脫 TLC法 特定雜質(zhì) desosaminylazithromycin≤0.3％ Ndemethylazithromycin≤ ％ Azithromycin Noxide ≤ ％ 雜質(zhì) B≤％ 雜質(zhì) A， C， E，F(xiàn)， G， H， I， L, M， N， O，P≤% 雜質(zhì) D和 J之和≤％ 雜質(zhì) B≤％ 雜質(zhì) A， C，E,F,G， H， I， L，M， N， O, P≤% 雜質(zhì) D和 J之和≤％ 未控制 3’(N,Ndidemethyl)3’Nformylazithromycin≤％ 3’Ndemethyl3’Nformyl azithromycin (rotamer 1）≤％ 。 3’Ndemethyl3’Nformyl azithromycin (rotamer 2） ≤％ Azaerythromycin A ≤％ 3’De(dimethylamino)3’oxoazithromycin≤% 2Desethyl2propylazithromycin≤%, 雜質(zhì) B≤％ 3’Ndemethyl3’N[(4methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤％ 其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)） ≤％ ≤％ ≤％ ≤％ 最大雜質(zhì) ≤2％，其他任一雜質(zhì) ≤1％ 總雜質(zhì) ≤％ ≤％ ≤％ ≤％ ? 歐洲藥典 （ HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過(guò) %，同時(shí)規(guī)定 雜質(zhì) B≤％，雜質(zhì) A、 C、 E、F、 G、 H、 I、 L、 M、 N、 O、 P≤%，雜質(zhì) D和J之和 ≤％，其它任一雜質(zhì) ≤％ ； ? BP07和 08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)， BP07標(biāo)準(zhǔn)與， BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測(cè)定方法由 等度洗脫改為梯度洗脫 ， 16種對(duì)照品定位 ， 對(duì)照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對(duì)照法和主成分自身對(duì)照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠，限度不變； ? USP30（ 2023年增補(bǔ)版）采用 HPLC法 UV檢測(cè)和 電化學(xué)檢測(cè) 兩種方式檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過(guò) %，同時(shí)規(guī)定 四種特定雜質(zhì) 限度在不超過(guò) %～ %之間，其它任一雜質(zhì) ≤％； ? USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，要求雜質(zhì)總量不得過(guò) %，同時(shí)規(guī)定 九種特定雜質(zhì) 限度在不超過(guò) %、 %、 %、 %、 %、%之間，其它任一雜質(zhì) ≤％； ? CP2023版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)仍采用 TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過(guò) 2%，其它單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò) 1%,未控制總雜質(zhì)。 CP2023版 修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中用 對(duì)照品定位 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中各雜質(zhì)的相關(guān)信息 雜質(zhì)名稱 相對(duì)保留時(shí)間 校正因 子 紅霉素 A 偕亞胺醚 Erythromycin A Iminoether 雜質(zhì) I+J N去甲基阿奇霉素（ NDemethylazithromycin） 去氧糖胺基阿奇霉素 (Desosaminlyazithromycin） 雜質(zhì) H 3’N[[4acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’N Demethylazithromycin, 阿奇霉素雜質(zhì) Gx， 雜質(zhì) B Azithromycin B, 阿奇霉素 B mi n0 10 20 30 40 50 60mAU 020406080 VW D 1 A, W a vel e n g t h = 2 1 0 n m (2 0 0 8 1 0 1 0 \ Y 1 B. D ) 7.069 9.4