【文章內容簡介】 固醇HMGCoA抑制劑62Losec/Prilosecomeprazole AstraZeneca 治療潰瘍 質子泵抑制劑 52Zypreza olanzapine Eli Lilley 抗精神病 神經系統(tǒng)受體拮抗劑40Norvasc amiodipine Pfizer 治療高血壓鈣拮抗劑 40Erypo/ProcritEpoetin? J J (Amgen) 紅細胞生成素?人體赤蛋白 38Ogastro/PrevacidLansoprazole TAP Pharma 治療潰瘍 質子泵抑制劑 36Seroxat/Paxilparoxetine GSK 抗抑郁 SSRI 33Celebrex celecoxib Pfizer 抗炎 COX2抑制劑 31Zoloft sertraline Pfizer 抗抑郁 SSRI 29前 10名藥物銷售總額 447國際排行前十名藥物 近期國外的權威機構根據(jù)國際藥物的銷售情況，對藥物研發(fā)技術進行了評估。發(fā)現(xiàn)從 1996年至今，美國 FDA批準上市的新藥逐年下降，從 1996年的 53個下降到 2023年的 17個。 01 三月 2023 28Fail early Strategy?!01 三月 2023 29I、 新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程(藥物設計、定向合成、對收集的化合物、組合化學庫天然產物 ) 篩選?初步生物活性評價?先導化合物結構鑒定?結構類似物的合成?生物活性評價?體外代謝研究?CADD研究 先導化合物From Hit to Lead(2 ～ 4 years)01 三月 2023 30先導化合物?第二、三輪 活性評價?制劑 穩(wěn)定性 研究?代謝和藥物 動力學研究?毒理學 研究：急性、?亞急性毒性、生殖毒性等等。新藥研究檔案建立Preclinic Study(1~3 years)01 三月 2023 31I 期臨床II 期臨床III 期臨床慢性毒性研究注冊備案新藥管理Clinic Study(3－ 6 years)新藥研究檔案建立01 三月 2023 32新藥上市注冊后事務活動（批準注冊）Drug Development（ 2～ 3 years)注冊備案新藥管理我國幾乎缺乏具有自主知識產權的藥物靶標發(fā)現(xiàn)并擁有藥物新靶標是產生 “重磅炸彈 ”式創(chuàng)新藥物的源頭候選物候選物化合物篩選 I 期試驗 II 期試驗 III 期試驗 化合物創(chuàng)新藥物體系新藥藥物靶標01 三月 2023 34Target Proteins and DrugsNumber of Drugs: Steep Increase Expected 01 三月 2023 35例如：胃組胺 H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷售額榜首， 1996年僅在美國銷售額就達 18億美元，1999年達 30億美元藥物作用新靶標的研究新的藥物作用靶點一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。已知治療性藥物靶標的分類Nature Biotechnology, 202301 三月 2023 37人類基因組計劃01 三月 2023 38Impact of “–ome” and “–omics”Genome GenomicsStructural genome structural genomicsProteome ProteomicsStructural proteome structural proteomicsRNAome RNAomicsMetabome MetabomicsTranscriptome TranscriptomicsChemogenome Chemogenomics…… ……Unknome Unknomics01 三月 2023 39藥物發(fā)現(xiàn)前景光明藥物發(fā)現(xiàn)前景光明? Genomics providing an opportunity to identify the best drug discovery targets that will lead to the best smallmolecule drugs for many major diseases. ? Combinatorial chemistry and highthroughput screening (HTS) offer an unimaginably large and diverse ‘chemical landscape’ .01 三月 2023 40 23 年年34 年年 隨機篩選隨機篩選 10, 000 ~ 20, 000 化合物化合物 藥物候選物藥物候選物 臨床前研究臨床前研究臨床研究臨床研究(phase I, II, III)上市上市23 年年 23 年年n周期長周期長 : 1012 年年n耗資大耗資大 : 億美元億美元n風險高風險高 : 7個上市新藥僅個上市新藥僅 1個盈利個盈利?先導結構及優(yōu)化先導結構及優(yōu)化01 三月 2023 41167。分子生物學167。結構生物學167。基因組、蛋白質組167。組合化學和高通量篩選167。計算機輔助藥物設計167。生物信息學與化學信息學 (數(shù)據(jù)庫學 )167?；瘜W生物學化合物 藥物候選物加速. Innovation: translation of knowledge into products/services01 三月 2023 42Gene Express Analysis Genome Viewing3D Structure Predication or DeterminationProteinLigand Interaction AnalysisDatabase MiningDatabases?CNPD?ACD, MDDRSynthesis and Isolation?MediChem?Natural Products?CombiChemMolecular BiologyStructural BiologyBioinformaticsChemoinformaticsDatabicsHits or LeadsHTSHigh Throughput Chemistry and Screening01 三月 2023 43致病基因編碼蛋白三維結構測定與預測活性位點 先導結構設計與優(yōu)化藥物候選物藥新靶標確認藥物發(fā)展01 三月 2023 44? 基因組基因組 (化學、結構）：化學、結構）： 藥物作用新機理、新靶點藥物作用新機理、新靶點 . ? 組合化學：組合化學： 大量化合物，高通量篩選大量化合物，高通量篩選 ? 高性能計算：高性能計算： 生物信息學、化學信息學、藥物設計生物信息學、化學信息學、藥物設計 .藥物研究的核心技術藥物研究的核心技術01 三月 2023 45化學基因組學與新藥發(fā)現(xiàn)化學基因組學與新藥發(fā)現(xiàn)01 三月 2023 46化學基因組學化學基因組學(Chemical Genomics, Chemogenomics)?? 功能基因組研究一種有效途徑功能基因組研究一種有效途徑?? 創(chuàng)新藥物研究的第五種途徑創(chuàng)新藥物研究的第五種途徑01 三月 2023 47一系列化合物 一個靶標傳統(tǒng)藥理學傳統(tǒng)藥理學化學基因組的雛形產生于化學基因組的雛形產生于 1994年，年， Tim Michison提出了藥理遺傳提出了藥理遺傳學學 (Pharmacological Geics) 概念，初衷是想用小分子作為探概念，初衷是想用小分子作為探針，研究藥理事件。針，研究藥理事件。01 三月 2023 48化學生物學化學生物學一個化合物 一系列靶標蛋白Stuart Schreiber提出化學遺傳學提出化學遺傳學 (Chemical Geics)思想思想 (現(xiàn)在有人也稱化學遺傳學為化學生物學現(xiàn)在有人也稱化學遺傳學為化學生物學 (Chemical Biology))；；化學生物學的主要目標是為化學生物學的主要目標是為 化學家和生物學家化學家和生物學家 設置的：發(fā)現(xiàn)與設置的：發(fā)現(xiàn)與基因表達蛋白特異性結合的小分子化合物，然后反過來利用這基因表達蛋白特異性結合的小分子化合物，然后反過來利用這些化合物作為工具些化合物作為工具 “藥物藥物 ”，進行功能基因組、細胞調控和藥理，進行功能基因組、細胞調控和藥理學研究，為發(fā)現(xiàn)新藥先導結構奠定基礎。學研究，為發(fā)現(xiàn)新藥先導結構奠定基礎。01 三月 2023 49