新藥設計與開發(fā)的基本途徑和方法先導化合物的發(fā)現(xiàn)(編輯修改稿)
2025-01-21 21:12 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 提取物有降谷丙轉氨酶的作用，其他部分均無效 216?！?五仁醇 ” 片劑上市 u 五味子仁的乙醇提取物制成u 用于臨床治療慢性肝炎u 確有降谷丙轉氨酶的作用 尋找五味子的有效成分216。五味子乙醇提取物中分離到 七種單體成分216。均為 木脂素類似物甲素 乙素 丙 素 醇甲五味子的有效成分216。五味子甲素無效216。其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉氨酶降低 216。五味子乙素 含量最高 有效成分 先導化合物216。7例慢性肝炎的試驗，療效較好 216。為開發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導化合物 五味子丙素216。在七種單體中， 五味子丙素 為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉氨酶作用216。含量僅占 % 五味子丙素的全合成216。為確證其化學結構u 確證了五味子丙素的結構為五味子丙素 α體u 不是最初認定的結構? 后命名為五味子丙素 γ 體的結構 216。進行藥理研究 初步的藥理研究216。五味子丙素的 全合成難度大 ，不能提供樣品作藥理研究（ 10步）216。把全合成中得到的 中間體和類似物 共 31個，進行初步的藥理研究 藥物合成的中間體作為先導物γ體α體次甲二氧基與降酶作用有關216。有 16個化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性u 苯環(huán)上有 次甲二氧基 的有效物質(zhì)占 15個 進一步的研究216。選擇五味子丙素 γ 體的中間體 聯(lián)苯雙酯 及二苯乙烯作了進一步的研究u 通過臨床比較， 放棄了二苯乙烯得到新藥216。聯(lián)苯雙酯 ，發(fā)展為 保肝藥物u 化學結構較簡單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無毒性u 盡管生物活性不是最高 216。于八十年代初在我國上市，供臨床使用 研究開發(fā)歷程1970 1975 1980 1985 1990 1995載入中國藥典開始研究五味子臨床試用合成聯(lián)苯雙酯并發(fā)現(xiàn)該化合物的保肝作用 研制滴丸成功上市Lead discovery1. 天然生物活性物質(zhì)2. 以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物4. 基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物5. 藥物合成的中間體作為先導物6. 組合化學的方法產(chǎn)生先導物7. 基于生物大分子結構和作用機理設計先導物8. 反義核苷酸9. 幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物組合化學（ Combinatorial chemistry）的方法產(chǎn)生先導物216。在上世紀八十年代初，科學家提出一種新藥研究的新思路，即對含有數(shù)十萬乃至數(shù)百萬個化合物的化學品庫進行同步的合成和篩選，這一方法現(xiàn)叫做 組合化學(Combinational Chemistry)。216。組合化學化合物庫的構建是將一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、單糖等通過化學或生物合成的手段裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性的化合物分子。組合化學（ Combinatorial Chemistry）傳統(tǒng)化學合成 … 組合化學合成 …苯并二氮卓類化合物組合化學合成Lead discovery1. 天然生物活性物質(zhì)2. 以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物4. 基于生物轉化發(fā)現(xiàn)先導物5. 藥物合成的中間體作為先導物6. 組合化學的方法產(chǎn)生先導物7. 基于生物大分子結構和作用機理設計先導物8. 反義核苷酸9. 幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物216。 合理藥物設計（ Rational drug design）合理藥物設計 是依據(jù)生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用 靶點，再參考其 內(nèi)源性配基或天然底物 的化學結構特征來 量體裁衣的設計藥物分子 ，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥，這樣設計出來的藥物往往具有活性強、選擇性高和副作用小等特點。216。Structurebased drug design216。Mechanismbased drug designStructurebased drug designu 了解生物大分子（受體）的三維結構，特別是與配體分子形成的復合物的三維結構，是前提u 大分子與小分子的結合模式是基礎u 多種方法并用? 數(shù)據(jù)庫搜尋? 分子碎片連接? 從頭構建Mechanismbased drug design216。GABA轉氨酶抑制劑－氨己烯酸（ Vigabatrin）216。蛋白酶的過渡態(tài)類似物抑制劑GABA aminotransferase inhibitorVigabatrin（ 氨己烯酸，抗癲癇藥）216。γ氨基丁酸 (GABA)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要抑制性遞質(zhì)。 GABA的降解主要由 GABA轉氨酶 (GABAT)催化，脫氨基生成 琥珀酸半醛 ，再經(jīng)琥珀酸半醛脫氫酶 (SSADH)催化生成 琥珀酸 ，進入三羧酸循環(huán)。γ氨基丁酸 (GABA)的降解γ氨基丁酸琥珀酸半醛琥珀酸半醛脫氫酶琥珀酸GABA轉氨酶L谷氨酸L谷氨酸脫羧酶216。增加腦內(nèi) γ氨基丁酸 (GABA)濃度 可以提高 GABA能系統(tǒng)的神經(jīng)抑制作用，進而可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇 /帕金森病 /亨廷頓舞蹈癥 /Alzheimer病等，最近發(fā)現(xiàn)增加腦內(nèi) GABA濃度還有阻斷藥物依賴的作用。216。一種增加 GABA濃度的方法是 設計可通過血腦屏障并選擇性抑制 GABA轉氨酶 (GABAT)的化合物 。因此 GABA轉氨酶 (GABAT)已經(jīng)被確認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的 靶點 。 216。氨己烯酸 為 γ氨基丁酸 (GABA)類似物 ，具有抗癲癇作用，其作用機制為， 不可逆地抑制 GABA轉氨酶(GABAT)，提高腦內(nèi) GABA濃度而發(fā)揮作用。臨床研究結果表明，氨已烯酸為治療嚴重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥，并對智力障礙的癲癇患者亦有效。Lead discovery1. 天然生物活性物質(zhì)2. 以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物3.
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