先導化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定郭宗儒上海藥物所(編輯修改稿)
2025-02-17 23:17 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 素 , I L 4 , I L 1 0 , I L 1 3抑 制 表 達C O X 2C O X 1誘 導 性 和 構 成 性 酶構 成 性 酶經(jīng) 典 的 非 甾 體 抗 炎 藥 物抑 制 作 用選 擇 性 C O X 2 抑 制 劑抑 制 作 用正 常 靶 點 : 胃 , 腸 , 腎 , 血 小 板 正 常 靶 點 : 巨 噬 細 胞 , 滑 膜 細 胞 , 內(nèi) 皮 細 胞疾 病 靶 點 : 炎 癥 , 關 節(jié) 炎 , 阿 茨 海 默 病前 列 腺 素前 列 腺 素正常機體處于平衡狀態(tài) PGI2 C O X 1 C O X 2胃 腸 道腎 臟血 小 板腎 臟細 胞 增 殖內(nèi) 皮 細 胞構成性酶構成性酶誘導性酶炎 癥C O O HC H3C O O HC H3OOO O HC O O HC H3OH OO HC H3O HOC O O HOOH OC H3C O O HA AP G H2P G E2T X A2P G I2收縮血管，誘導血栓形成 舒張血管，抑制血栓形成 ? 長時間大劑量服用高選擇性 COX2抑制劑造成血液中PGI2的匱乏，高水平血栓素 A2導致心血管事件 ? 羅非昔布是高選擇性抑制劑 (100) ? 塞來昔布為中等強度的抑制劑 (50) ?適度選擇性是非常重要的 環(huán)氧合酶 1和 2處于平衡狀態(tài) 正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化 C O X 1 C O X 2C O X 1C O X 2阿 司 匹 林吲 哚 美 辛 布 洛 芬抑 制 作 用引起心肌梗塞或卒中 引起胃腸道損傷 過分抑制作用的后果 C O X 1C O X 2抑 制 作 用羅 非 昔 布瓦 德 昔 布理想的抗炎藥物 適度抑制概念 C O X 1C O X 2 理 想 的 作 用 是 適 度 抑 制不 宜 過 強 的 選 擇 性本品適度抑制 藥學學報 ， 2022， 40: 967 佐證：非甾體抗炎藥的選擇性 對白細胞 COX1/COX2抑制 IC80的比值 酮咯酸 (ketorolac) 非諾洛芬 (fenoprofen) 氟比洛芬 (flubiprofen) 吡洛昔康 (piroxicam) 酮基布洛芬 (ketoprofen) 雙氯芬酸 (diclofenac) 吲哚美辛 (indomethacin) 塞來昔布 (celecoxib) 萘普生 (naproxen) 美洛昔康 (meloxicam) 布洛芬 (ibuprofen) 依托度酸 (etodolac) 20 托美丁 (tolmetin) 羅非昔布 (rofecoxib) 20 ? 有消化道毒性的藥物對 COX1有強選擇性抑制 ? 對 COX2強選擇性抑制可能引起心血管事件 根據(jù) Warner TD等 . PNAS USA, 1999, 96:7563報導的數(shù)據(jù)計算而得 對 COX1的抑制作用 對 COX2的抑制作用 大 大 大 小 小 小 36 SYNo. R1 R2 R3 COX1(IC50,M) COX2(IC50,M) Bap802 CH3 pCH3 CH3 105 Bap803 nPr pF CH3 105 Bap804 Cyclopropyl pCl CH3 105 Bap805 Cyclopropyl mCl CH3 105 Bap806 CH3 mBr CH3 105 Bap807 nPr mCl CH3 105 Bap808 CH3 mBr CH3 105 Bap809 Cyclohexyl H CH3 105 Bap810 Cyclopropyl mF CH3 105 Bap1001 nPr mBr NH2 105 Bap1002 nPr mCl
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