新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)的基本途徑和方法先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)-資料下載頁(yè)
2025-01-03 21:12本頁(yè)面
【正文】 少，而且提純的手續(xù)又非常麻煩，大量生產(chǎn)時(shí)有許多困難都難以克服。所以在當(dāng)時(shí)弗萊明還 沒(méi)有辦法來(lái)解決這些實(shí)際問(wèn)題 。盡管這是一項(xiàng)十分有意義的工作，他也不得不停頓下來(lái)。 青霉素在弗萊明實(shí)驗(yàn)室的試管里沉睡了十年之久 。弗萊明的遺憾11年后的重新發(fā)現(xiàn)216。 11年過(guò)去了，牛津大學(xué)的病理學(xué)家 霍華施 弗洛里 教授從書(shū)堆里找到了弗萊明 11年前寫(xiě)成的論文，對(duì)這種能夠殺死多種病菌的青霉素產(chǎn)生了濃厚興趣。他認(rèn)為當(dāng)時(shí) 青霉素未能投入生產(chǎn)的原因是沒(méi)有依靠集體的力量 。于是，在一次科學(xué)家的集會(huì)上，他將自己的想法告訴了大家，會(huì)上除了生物學(xué)家外，還有化學(xué)家 恩斯特 錢(qián) 。科學(xué)家們懷著對(duì)病人深切的同情開(kāi)始了對(duì)青霉素的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)研究工作?；瘜W(xué)家恩斯特 錢(qián)用化學(xué)方法從培養(yǎng)液的濾液里提煉青霉素。216。 經(jīng)過(guò)幾十個(gè)晝夜的奮戰(zhàn)， 一種純度很高的青霉素終于誕生了 。經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)效果很好。但是為了提高青霉素的產(chǎn)量，還必須 找到更好的菌種 。他們分離出了幾百種霉菌，最后終于從垃圾堆里的一塊西瓜皮上分離出了第 832號(hào)留菌苗株，這種霉菌不僅能在培養(yǎng)液的表面上繁殖，而且還能深入到培養(yǎng)液里生長(zhǎng)。所以它的產(chǎn)量提高了兩倍。他們還動(dòng)員了許多義務(wù)勞動(dòng)者，搜集了一切可以利用的材料，采用了營(yíng)養(yǎng)豐富的培養(yǎng)液，開(kāi)始了大規(guī)模生產(chǎn)，使產(chǎn)量提高到十倍以上。 短短的兩年時(shí)間，青霉素就已經(jīng)能普遍用于醫(yī)療上了 。1945年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)216。 如果說(shuō)，原子彈是第二次世界大戰(zhàn)中殺傷力量最強(qiáng)的武器，那么，青霉素就是從這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)拯救生命最多的藥物。難怪有人把 原子彈 、 雷達(dá) 和 青霉素 并列為 第二次世界大戰(zhàn)期間的三大科學(xué)發(fā)明 。216。 為了表彰這一造福人類(lèi)的貢獻(xiàn)， 弗萊明 、 錢(qián) 、 弗洛里 于 1945年，共同獲得 諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey 篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物216。隨機(jī)與非隨機(jī)篩選 Random/nonrandom screening216。高通量篩選 Highthroughput screening (HTS)216。虛擬篩選 Virtual screeningVirtual screening216。用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱(chēng)為 虛擬篩選 ，或稱(chēng) in silico篩選 ，成為 in silico→ in vitro→ in vivo 模式。Virtual screeningF用一系列 “基于知識(shí)的濾片 ”對(duì)虛擬庫(kù) “篩選 ”，以 “濃縮”出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物。F這些濾片包括 類(lèi)藥性 (drug like)， 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) ， 毒性 ， 知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題 以及 與受體的互補(bǔ)性 或 與配體的相似性 等，是通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的。 類(lèi)藥性216。 Lipinski規(guī)則 是藥物分子設(shè)計(jì)和藥物篩選中常用的規(guī)則之一。 216。 1996年， Lipinski通過(guò)對(duì) 2023多種口服藥物進(jìn)行分析，提出了用于藥物分子篩選的 “類(lèi)藥 5規(guī)則 ”(Rule of Five)，概括了類(lèi)藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即1. 分子量在 500以下；2. 氫鍵的給體不超過(guò) 5個(gè)；3. 氫鍵的接受體不超過(guò) 10個(gè)；4. 計(jì)算的分配系數(shù) (正辛醇 水系統(tǒng) )clogP值不超過(guò) 5。216。 上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收。216。 化合物的柔性不宜過(guò)強(qiáng)，否則會(huì)存在許多種構(gòu)象。 216。 化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)216。臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物 40%是由于 藥代動(dòng)力學(xué)不合理 造成的。 216。決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu) ，表現(xiàn)在分子量，解離常數(shù)，親脂性，極性表面積，以及形成氫鍵的數(shù)目等。 216。藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生。將 細(xì)胞色素P450 2D6和 3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán)，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn)。216。通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性，可以來(lái) 預(yù)測(cè)未知物的代謝模式 。 毒性的預(yù)測(cè)216?；谝延谢衔锏亩拘院徒Y(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性。216?；谥R(shí)的專(zhuān)家系統(tǒng) (knowledgebased system)的軟件如 DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。216。另一個(gè)基于知識(shí)的專(zhuān)家系統(tǒng)是 HazardExpert程序 ，通過(guò)輸入化合物名稱(chēng)、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè)216?；衔锞邆渥灾鞯闹R(shí)產(chǎn)權(quán)和專(zhuān)利保護(hù)的前景，是開(kāi)發(fā)決策的重要指標(biāo)，篩選虛擬庫(kù)和組合庫(kù)時(shí)要 剔除已被其它專(zhuān)利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物 。216。所以， 完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性 。 基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì) 216。在 受體結(jié)構(gòu)信息已知 的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息 ，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。216。若 不知受體的三維結(jié)構(gòu) ，可根據(jù) 藥效團(tuán)特征 篩選虛擬庫(kù)，并以不同程度的限制條件， “ 濾除 ” 與藥效團(tuán)無(wú)相似性的分子。 Lead discovery1. 天然生物活性物質(zhì)2. 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物4. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物5. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物6. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物7. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物8. 反義核苷酸9. 幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物謝謝！謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAIT
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1