專題七前藥原理與新藥設計(編輯修改稿)
2025-02-26 18:37 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 羧基類藥物酰胺化 ? 酰胺類前藥 胺類藥物?；? 磺胺類藥物?；? ? 維生素類藥物乳清酸水溶性小，制成它的前藥 N,N二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶 N,N二甲基乳清酰胺前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锶榍逅? ? 多巴胺具有興奮 β 受體的作用，也具有一定興奮 α 受體的作用，是一較好的抗休克藥。但只能靜脈滴注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)?；玫降?N丙氨酰多巴胺，可供口服，作用時間延長 ? 磺胺二甲異噁唑是降糖和利尿的藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在 N1上引入乙?；?，其能在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久 雙前藥 ? 前藥分子設計已成為藥物分子設計領域中重要的有效手段之一，但是，也同時發(fā)現(xiàn)一些問題： *根據(jù)特異性靶位裂解機制（如酶活性）設計的前藥，往往達不到靶位組織而失效 *為改善水溶性而設計的注射用前藥，會因其不穩(wěn)定。在溶液中易分解而不能應用等 ? 為克服上述缺點，改善藥物性質(zhì)，采用串聯(lián)潛伏化設計雙前藥 *將在特異部位裂解的前藥，進一步潛伏化，改善其轉(zhuǎn)運性能，制成在體內(nèi)具有良好轉(zhuǎn)運性質(zhì)，能有效地到達作用靶位的前藥的前藥 *同時具有體外的足夠穩(wěn)定性和體內(nèi)再生母體藥物的高度敏感性 ? 一般思路：使體外足夠穩(wěn)定的雙前藥在體內(nèi)先經(jīng)酶解成前藥，然后經(jīng)酶或非酶分解迅速釋放出母體藥物，從而發(fā)揮藥效 ? 含酚羥基的藥物由于 “ 首關效應 ” ，口服時一般療效較差，曾制成相應的酯以克服，但效果不理想，因為這類酯在粘膜細胞中易被分解 ? 特布他林制成雙酯雙前藥 D2438，降低首關效應。由于 D2438中特戊酰氧酯基對酶解非常敏感，在人血漿中的半衰期小于 5min，而雙對羥基苯甲酸酯的半衰期為 1h ? 雙前藥 D2438中特戊酰氧酯基先被水解，生成雙對羥基苯甲酸酯，這樣活性母體在首關時被保護，雙對羥基苯甲酸酯再被水解成母藥特布他林 第三節(jié) 基團變化在藥物設計中 的作用 ? 合環(huán)開環(huán)作用 ? 大基團引入、去除和置換 合環(huán)和開環(huán) ? 合環(huán)使構象固定，影響藥效學性質(zhì) ? 藥效不變 ? 藥效增強 ? 藥效降低 ? 產(chǎn)生新藥效 ? 改變藥動學性質(zhì)，可用于設計前藥 合環(huán)和開環(huán) 氧 氟 沙 星 O f l o x a c i n培 氟 沙 星 P e f l o x a c i nNOC O O HFNNH3COC H3NOC O O HFNNH3C作用增強 合環(huán)和開
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