專題七前藥原理與新藥設(shè)計(jì)(編輯修改稿)
2025-02-26 18:37 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 羧基類藥物酰胺化 ? 酰胺類前藥 胺類藥物?；? 磺胺類藥物?；? ? 維生素類藥物乳清酸水溶性小，制成它的前藥 N,N二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶 N,N二甲基乳清酰胺前藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锶榍逅? ? 多巴胺具有興奮 β 受體的作用，也具有一定興奮 α 受體的作用，是一較好的抗休克藥。但只能靜脈滴注給藥。多巴胺的氨基經(jīng)?；玫降?N丙氨酰多巴胺，可供口服，作用時(shí)間延長(zhǎng) ? 磺胺二甲異噁唑是降糖和利尿的藥物，味道極苦，為了消除它的苦味；可在 N1上引入乙酰基，其能在腸道中轉(zhuǎn)化為母體藥物而發(fā)揮作用，且作用持久 雙前藥 ? 前藥分子設(shè)計(jì)已成為藥物分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域中重要的有效手段之一，但是，也同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題： *根據(jù)特異性靶位裂解機(jī)制（如酶活性）設(shè)計(jì)的前藥，往往達(dá)不到靶位組織而失效 *為改善水溶性而設(shè)計(jì)的注射用前藥，會(huì)因其不穩(wěn)定。在溶液中易分解而不能應(yīng)用等 ? 為克服上述缺點(diǎn)，改善藥物性質(zhì)，采用串聯(lián)潛伏化設(shè)計(jì)雙前藥 *將在特異部位裂解的前藥，進(jìn)一步潛伏化，改善其轉(zhuǎn)運(yùn)性能，制成在體內(nèi)具有良好轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)，能有效地到達(dá)作用靶位的前藥的前藥 *同時(shí)具有體外的足夠穩(wěn)定性和體內(nèi)再生母體藥物的高度敏感性 ? 一般思路：使體外足夠穩(wěn)定的雙前藥在體內(nèi)先經(jīng)酶解成前藥，然后經(jīng)酶或非酶分解迅速釋放出母體藥物，從而發(fā)揮藥效 ? 含酚羥基的藥物由于 “ 首關(guān)效應(yīng) ” ，口服時(shí)一般療效較差，曾制成相應(yīng)的酯以克服，但效果不理想，因?yàn)檫@類酯在粘膜細(xì)胞中易被分解 ? 特布他林制成雙酯雙前藥 D2438，降低首關(guān)效應(yīng)。由于 D2438中特戊酰氧酯基對(duì)酶解非常敏感，在人血漿中的半衰期小于 5min，而雙對(duì)羥基苯甲酸酯的半衰期為 1h ? 雙前藥 D2438中特戊酰氧酯基先被水解，生成雙對(duì)羥基苯甲酸酯，這樣活性母體在首關(guān)時(shí)被保護(hù)，雙對(duì)羥基苯甲酸酯再被水解成母藥特布他林 第三節(jié) 基團(tuán)變化在藥物設(shè)計(jì)中 的作用 ? 合環(huán)開(kāi)環(huán)作用 ? 大基團(tuán)引入、去除和置換 合環(huán)和開(kāi)環(huán) ? 合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì) ? 藥效不變 ? 藥效增強(qiáng) ? 藥效降低 ? 產(chǎn)生新藥效 ? 改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥 合環(huán)和開(kāi)環(huán) 氧 氟 沙 星 O f l o x a c i n培 氟 沙 星 P e f l o x a c i nNOC O O HFNNH3COC H3NOC O O HFNNH3C作用增強(qiáng) 合環(huán)和開(kāi)
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