【文章內(nèi)容簡介】 確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)的設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。 查看企業(yè)是否結(jié)合生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品要求對照明、溫度、濕度和通風進行評估，可參考《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》GB50472008檢查廠房工程圖紙，查看溫度、濕度的驗證數(shù)據(jù)和結(jié) 關(guān)注潔凈廠房換氣次數(shù)是否符合設(shè)計要求和技術(shù)標準 有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應符合國家安全規(guī)定，注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護，防止對產(chǎn)品造成污染 查看企業(yè)是否制定潔凈室（區(qū)）溫濕度控制的管理文件 現(xiàn)場檢查溫濕度監(jiān)控裝置（如溫濕度計或傳感器）的測試位置是否恰當，是否設(shè)置在影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵點，房間的最具代表性位置，如膠囊填充點（濕度）、回風口（溫度） 查看溫濕度記錄，檢查現(xiàn)場讀數(shù)與管理規(guī)定是否一致 對照記錄，看出現(xiàn)偏差時的處理措施39第43條 廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其他動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。 查看企業(yè)是否根據(jù)企業(yè)環(huán)境和實際情況，建立防止昆蟲或其他動物進入的控制系統(tǒng)（可以允許外部公司提供專業(yè)服務） 查看倉儲區(qū)和生產(chǎn)區(qū)是否有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施，有相應的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲燈設(shè)施的使用方法和注意事項，有實施計劃并定期檢查維護和評估結(jié)果 查看企業(yè)是否有對使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品是否造成污染進行了評估40第44條 應當采取適當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。 查看企業(yè)廠房設(shè)計圖紙，生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應設(shè)計為非本區(qū)工作人員的直接通道 查看企業(yè)是否對人員 進入進行權(quán)限限制的管理規(guī)定，包括對非潔凈區(qū)人員進入潔凈區(qū)的管理規(guī)定 參觀人員和未經(jīng)培訓的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況下需要進入的，應當事先對個人衛(wèi)生，更衣等事項進行指導。檢查企業(yè)采取的措施如門禁或中央監(jiān)控系統(tǒng)是否有效，現(xiàn)場檢查是否按規(guī)定執(zhí)行41第45條 應當保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙 查看廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙，追溯廠房變更改造過程，并了解企業(yè)的變更管理 查看是否保存竣工圖紙，檢查其是否對圖紙受控管理，按照變更控制管理要求，及時對竣工圖紙變更情況進行標注，確保圖紙與實際布局一致 根據(jù)現(xiàn)場檢查情況與圖紙進行核對，了解是否有變動；若有變動是否有進行風險評估，充分評估改造對現(xiàn)有的生產(chǎn)過程的影響。老廠可能會出現(xiàn)圖紙文件不規(guī)范現(xiàn)象，重點應關(guān)注其有效性。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)42第46條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應當根據(jù)所生 產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和 設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應評估報告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介 苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè) 備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈 化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；（三）生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立 的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設(shè)施（如獨立 的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述 藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。檢查企業(yè)是否有多品種共用情況、若有，查看企業(yè)對廠房、設(shè)施、設(shè)備多產(chǎn)品共用的評估過程。查看評估報告，可檢查其是否對公用設(shè)施和設(shè)備、生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應癥、用藥途徑、處方成分的分析、設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項目進行評估，以此確定公用設(shè)施與設(shè)備的可行性、如有非藥品生產(chǎn)，應查看企業(yè)評估同一廠房生產(chǎn)的非藥用產(chǎn)品，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生不利影響的過程對于生產(chǎn)如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介 苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）的企業(yè)、企業(yè)是否采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備、青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，應注意檢查現(xiàn)場壓差監(jiān)測情況和檢測數(shù)據(jù)、排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，查看相關(guān)驗證、觀察排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風口的距離、位置、看污染風險對于生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品的廠房，應檢查現(xiàn)場是否使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開空調(diào)凈化系統(tǒng)送風、回風或排風段的過濾器，拆卸、清洗（如有）和存放均應通過有效措施避免對環(huán)境、人員和其他產(chǎn)品使用的空氣凈化過濾器造成污染生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品、應檢查是否使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，如采取特別防護措施的，上述藥品制劑可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應檢查其采取的防護措施是否合理，驗證過程是否能證明其安全防護有效，對階段性生產(chǎn)是否有管理文件規(guī)定應檢查本條款GMP規(guī)定第（二）、（三）、（四）項所述的空氣凈化系統(tǒng)是否經(jīng)過凈化處理并確認符合要求，必要時查看相關(guān)文件和記錄，應核對設(shè)備日志、批記錄等文件，印證其實際生物制品應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第13至22條的相關(guān)要求：，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應當符合特殊要求，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區(qū)內(nèi)進行：潔凈度級別生物制品生產(chǎn)操作示例B級背景下的局部A級附錄一無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并C級體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝D級原料血漿的合并、組織分離、分裝前的巴士消毒、口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝，應當根據(jù)產(chǎn)品特性和設(shè)備情況，采取相應的預防交叉污染措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等（包括基因重組疫苗）、類毒素和細菌提取物等產(chǎn)品滅活后，可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。每次分裝后，應當采取充分的去污染措施，必要時應當進行滅菌和清洗，生產(chǎn)中涉及活生物的生產(chǎn)設(shè)備應當專用。炭疽桿菌肉毒梭狀芽孢桿菌和破傷風梭狀芽孢桿菌制品需在相應專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)，在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽孢菌屬產(chǎn)品時，在任何時間只能生產(chǎn)一種產(chǎn)品，如單克隆抗體和重組DNA制品，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專門的區(qū)域內(nèi)進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝處理病原體的負壓區(qū)或生物安全柜，其周圍環(huán)境應當是相對正壓的潔凈區(qū)（毒）操作區(qū)應當有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。來自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來自危險度為二類以上病原體操作器的空氣應當通過除菌過濾器排放，濾器的性能應當定期檢查43第47條 生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中 間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量 控制操作發(fā)生遺漏或差錯。，檢查生產(chǎn)區(qū)是否擁擠，檢查物料、中間產(chǎn)品、成品儲存區(qū)域的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應（指生產(chǎn)車間內(nèi)）的物料和產(chǎn)品是否能做到“有序存放”、交叉污染、差錯或遺漏的有效措施：生產(chǎn)操作區(qū)、物料和產(chǎn)品中間站、物料緩沖間、物料走廊、模具間、容器具存放間生物制品 應同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第29條的相關(guān)要求潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的冷庫和恒溫室，應當采取有效的隔離和防止污染的措施，避免對生產(chǎn)區(qū)造成污染44第48條 應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系 統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符 合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻??？诜后w和固體制劑、腔道用藥、表皮外用藥等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標準和特性對該區(qū)域采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。、潔凈區(qū)平面布置圖、潔凈區(qū)換氣次數(shù)（或風速）、溫濕度監(jiān)控標準，依據(jù)無菌藥品附錄第九條的規(guī)定，確認是否與產(chǎn)品生產(chǎn)工序環(huán)境要求一致、壓差和溫濕度監(jiān)測點、檢測規(guī)程數(shù)據(jù)，考慮不同操作間壓差的要求，為防止交叉污染,其他功能區(qū)與稱量、粉碎、制粒、壓片等產(chǎn)塵量大的房間應保持適當?shù)膲翰钐荻群蜌饬髁飨?，查看口服液體和固體制劑，腔道用藥（含直腸用藥），表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域的潔凈級別；查看相應的環(huán)境微生物監(jiān)控標準及依據(jù)無菌藥品 應同時考慮是否滿足“無菌藥品”附錄第713條、第3235條和第38條的相關(guān)要求、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。：A級：高風險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，（指導值）。應當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥≥≥≥A級352020352020 B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定應該按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測：，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控；，包括設(shè)備組裝操作，應當對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應當在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應該及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥；。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量；；；，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥，應當及逆行調(diào)查；、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15~20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準；（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求；、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等，動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果對表面和操作人員的監(jiān)測，應當在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測； 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準（1）如下：潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（φ90mm）Cfu/4小時（2）表面微生物接觸（φ55mm）Cfu/碟5指手套cfu/手套A級＜1＜1＜1＜1B級10555C級1005025D級20010050注：（1）表中各數(shù)值均為平均值；（2）各個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降點連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。應當制定適當?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應當詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施；無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇潔凈度級別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級背景下的局部A級高污染風險（1）的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）；高污染風險（2）產(chǎn)品的配制和過濾；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級軋蓋；灌裝前物料的準備；產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾；直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗注：（1）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；；、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；、過篩、混合、分裝B級(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級；。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配