【文章內容簡介】 用 l Ang Ⅱ 的增多引起心肌與血管壁的重構、 肥厚。因此 , 應用 ACE 抑制劑后 , 能有效地阻止或逆轉心室的重構、肥厚與血管壁 的增厚。 l ACE 抑制劑增加緩激肽含量有助于阻止或逆轉重構的作用。 ACE 抑制劑的臨床研究 l 近十余年來，多個大規(guī)模、多中心、隨機、對照、雙盲的臨床研究都報道ACE抑制劑治療 CHF及心肌梗死后心衰有良好療效,既能緩解癥狀,提高運動耐力,改進生活質量,阻止或逆轉心室肥厚,又能降低發(fā)病率與病死率。 l ACE抑制劑治療CHF可產(chǎn)生明顯效果，是治療CHF的首選藥。 AngⅡ 受體阻斷藥治療 CHF l ACE 抑制藥是治療CHF的重要基礎藥,但也有不足之處。首先,其不良反應（干咳、血管神經(jīng)性水腫、腎損害等）常使其應用受限；其次 ACE并非AngI轉化為AngⅡ的惟一途徑, 另一胃促膜酶也能轉化AngI為AngⅡ,而ACE抑制劑對此途徑無效。 l 后來研究的ATl受體阻斷藥則可較完全地阻止AngⅡ的作用,如沙坦類藥物，包括氯沙坦、結沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、依普沙坦、替米沙坦等均可用于治療 CHF。 ATl受體阻斷藥治療 CHF 的實驗研究l AngⅡ的主要心血管效應是通過ATl受體介導的, 如促心肌細胞生長、促成纖維細胞及血管平滑肌細胞增殖、促NE與醛固酮釋放、微弱的正性肌力效應、血管收縮、心肌細胞凋亡。 l 實驗發(fā)現(xiàn)，長期應用ATl受體阻斷藥能延長心衰動物的存活期，是藥物對全身及冠脈血管血流動力學、泵功能及心肌肥厚等的有利作用的綜合表現(xiàn)。 ATl 受體阻斷藥治療 CHF 的臨床研究 l 臨床研究發(fā)現(xiàn)ATl 受體阻斷藥和 ACE 抑制劑相似,能降低肺動脈壓、肺楔壓及前負荷,增加心排出量,對心率一般無影響。 l 比較氯沙坦與依那普利的療效，在地高辛、利尿藥的基礎上, 加用氯沙坦或依那普利，結果都見改進左室射血分數(shù),提高運動耐量,降低外周阻力,降低肺動脈壓,提高心臟指數(shù)等, 效果相接近。 l 兩藥對腎功能的影響無明顯差異，氯沙坦不良反應較少，易于接受 。 抗醛固酮藥螺內酯治療CHFl 在心臟，心肌細胞約占1/3, 其余為心肌間質（血管、淋巴、成纖維細胞、膠原、血管膜外的間質細胞、血管周細胞等）。當膠原成分增多時, 可促進心肌結構的改變, 最終造成心肌間質纖維化。 l CHF 時心肌結構的損害主要表現(xiàn)為心肌間質纖維化, 與醛固酮的升高密切相關。 l 醛固酮除了保鈉排鉀外, 還刺激蛋白質的合成, 包括鈉通道蛋白、鈉鉀ATP酶及膠原蛋白。后者的增多被認為是醛固酮致心肌纖維化及心血管重構的重要原因。 l 醛固酮還使鉀丟失 , 阻止心肌攝取NE使之游離于血漿而誘發(fā)冠脈痙孿和心律失常,并導致心室肥厚、血管損害、壓力感受器功能障礙、內皮細胞功能不全, 最終導致心肌間質纖維化、心肌衰竭, 從而影響心臟功能。 l CHF時血中醛固酮的濃度可提高到正常時的20倍,過多的醛固酮終將加速心衰惡化, 引起心性猝死的可能性, 參與心衰時室性心律失常的發(fā)生。為此,考慮在ACE抑制藥治療中,加用醛固酮拮抗藥,以加寬對RAS的抑制,希望取得更好療效。 l 目前認為抗醛固酮藥——螺內酯既能進一步減少標準治療的病死率, 又能降低室性心律失常的發(fā)生率,不失為CHF藥物治療的又一進步。 利尿藥治療CHFl 利尿藥是CHF傳統(tǒng)用藥之一。利尿藥能針對性地排鈉排水, 減少體液量, 緩解靜脈充血與伴發(fā)的肺水腫及外周水腫, 降低心室充盈壓與室壁張力, 延緩心肌重構的進展, 但利尿藥并不影響CHF的自然病程。 l 對無癥狀或無靜脈充血征象者,應用利尿藥并無意義, 反因激活神經(jīng)體液系統(tǒng)而產(chǎn)生不利影響。如用ACE 抑制藥與地高辛治療并經(jīng)適度限制進鹽后, 體征仍繼續(xù)惡化, 則宜加用利尿藥。 噻嗪類藥 l 作用于遠曲小管 Na+/CI 轉運器上 , 能排出原尿中 Na+ 約 5%~ 10% 。治療輕度 CHF 患者 , 單獨應用。對中度患者 , 無明顯水腫而肺、肝充血者, 噻嗪類合用 ACE 抑制藥等也有效。對重度患者單用噻嗪類無效 , 改用袢利尿藥。 l 常用噻嗪類利尿藥有氫氯噻嗪, 氯肽酮，美托拉宗等。 袢利尿藥 l 作用于髓袢升支粗段的 Na+K+/2Cl 轉運器上, 能排出原尿中 Na+ 約 20%～25% , 利尿作用較強較快 , 還能舒張靜脈 , 降低心臟前負荷,改善心功能。 l 對 嚴重CHF患者,宜用袢利尿藥呋塞米, 合用留鉀利尿藥或口服氯化鉀, 以防低血鉀。留鉀利尿藥 l 作用于遠曲小管及皮質部集合管細胞腔膜鈉通道,抑制Na+自管腔進入細胞內,能排出原尿中 Na+約2%～5%。阿米洛利、氨苯蝶啶抑制此鈉通道, 繼而降低分泌 K+所需的電化學勢能,因此能減少 K+ 分泌排出而留鉀。 l 螺內酯是醛固酮受體阻斷藥, ACE抑制劑不能抑制醛固酮的形成，對接受ACE抑制劑、β受體阻斷藥治療的嚴重CHF患者，加用螺內酯可明顯降低死亡率和猝死的危險，且能很好耐受。 β受體阻斷藥治療CHFl 傳統(tǒng)認為β受體阻斷藥因其負性肌力作用、負性頻率作用對CHF應屬禁忌用藥。 l 直至1975年 等首次報道β受體阻斷藥普萘洛爾治療充血性心肌病有效,后經(jīng)大規(guī)模臨床試驗證明這類藥物確能緩解癥狀, 降低病死率。 l 拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性治療CHF至今已成為一種標準治療用藥。 l β受體長期激活在CHF發(fā)病學中的意義 l 交感神經(jīng)激活是CHF的重要病理生理變化之一,心臟局部交感神經(jīng)的激活也起作用。心臟中有β1 、β2 、α1 三種受體,它們介導心臟多種生物學效應。 l β受體長期激活將引起心肌損害：NE在心衰時的血漿濃度上升可引起心肌損害,它的心臟毒性由β受體所介導。 l 長期腎上腺素能的信號對CHF是一種有害的代償機制。 β受體阻斷藥治療CHF的作用機制l β受體阻斷藥的抗交感神經(jīng)作用是其治療作用機制 l 對心功能與血流動力學的直接效應——一次劑量的β受體阻斷藥就可引起血流動力學變化：降低血壓,減慢心率,使心功能惡化, 表現(xiàn)為充盈壓上升, 心排出量下降。這種對心臟的立即抑制效應是傳統(tǒng)認為 CHF 時禁忌應用β受體阻斷藥的根據(jù), l 從小量開始,謹慎按期遞增劑量——藥物小量遞增,長期用藥后,能明顯降低充盈壓,提高心排出量, 減輕心室擴大, 阻止并逆轉重構。 l 抑制交感神經(jīng)對心臟的作用,防止NE的損害 l 防止過量兒茶酚胺所致的大量鈣內流, 防止由此導致的大量能量消耗與線粒體損傷, 避免心肌細胞壞死, 過高濃度的 NE 還能使心肌β1 受體下調, 造成 CHF 時正性肌力反應減弱。 l 對心肌細胞的效應 l 兒茶酚胺直接改變心肌細胞基因表達 , 引起壞死與凋亡,還加強氧化應激,促進肥厚、重構。β受體阻斷藥阻抑這些不利效應,能提高射血分數(shù)，阻抑重構。 l 抗心律失常與抗心肌缺血作用 l β受體阻斷藥具有明顯的抗心律失常作用，包括提高致顫閾, 阻止微折返, 減少室顫等 , 能顯著降低 CHF 時的猝死 。 l 對鈣釋放通