【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 和血鉀，以后需定期復(fù)查。處理：① ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高，如果肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需特殊處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)；如果肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用，待肌酐正常后再用。大多數(shù)患者停藥后肌酐水平趨于穩(wěn)定或降低到治療前水平。②停用某些腎毒性藥物如非甾體類(lèi)抗炎藥。鉀鹽和保鉀利尿劑也應(yīng)停用。③腎功能異?；颊咭赃x擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。3．高血鉀：ACEI阻止RAAS而減少鉀的丟失，可能發(fā)生高鉀血癥；腎功能惡化、補(bǔ)鉀、使用保鉀利尿劑，尤其并發(fā)糖尿病時(shí)尤易發(fā)生高鉀血癥，嚴(yán)重者可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。處理：①應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時(shí)加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。②并用醛固酮受體拮抗劑時(shí)ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。③用藥后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，并定期監(jiān)測(cè)，如血鉀＞，應(yīng)停用ACEI。4．咳嗽：ACEI引起的咳嗽特點(diǎn)為干咳，見(jiàn)于治療開(kāi)始的幾個(gè)月內(nèi)，要注意排除其他原因尤其是肺部淤血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消失，再用干咳重現(xiàn)，高度提示ACEI是引起咳嗽的原因?？人圆粐?yán)重可以耐受者，應(yīng)鼓勵(lì)繼續(xù)用ACEI，如持續(xù)咳嗽，影響正常生活，可考慮停用，并改用ARB。5．血管性水腫：血管性水腫較為罕見(jiàn)（＜1%），但可出現(xiàn)聲帶甚至喉頭水腫等嚴(yán)重狀況，危險(xiǎn)性較大，應(yīng)予注意。多見(jiàn)于首次用藥或治療最初24h內(nèi)。疑為嚴(yán)重血管性水腫的患者應(yīng)終身避免應(yīng)用所有的ACEI。ACEI在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)　　t　全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B無(wú)癥性心衰和LVEF＜40%～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用。t　ACEI禁忌證：對(duì)ACEI曾有致命性不良反應(yīng)，如曾有嚴(yán)重血管性水腫、無(wú)尿性腎功能衰竭的患者或妊娠婦女須絕對(duì)禁用。以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；②血肌酐水平顯著升高[＞（3mg/dl）]。③高血鉀癥（＞）。④低血壓（收縮壓＜90mmHg），需經(jīng)其他處理，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACEI。⑤左室流出道梗阻，如主動(dòng)脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病等。t　ACEI一般與利尿劑合用，如無(wú)液體潴留亦可單獨(dú)應(yīng)用，一般不需補(bǔ)充鉀鹽。t　ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用。ACEI與阿司匹林合用并無(wú)相互不良作用，對(duì)CHD患者利大于弊。t　ACEI的應(yīng)用方法：①采用臨床試驗(yàn)中所規(guī)定的目標(biāo)劑量，如不能耐受，可應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。②從極小劑量開(kāi)始，如能耐受則每隔1～2周劑量加倍。滴定劑量及過(guò)程需個(gè)體化，一旦達(dá)到最大耐受量即可長(zhǎng)期維持應(yīng)用。③起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓、血鉀和腎功能，以后定期復(fù)查。如果肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需特殊處理，但應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。如果肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用。④應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時(shí)加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。并用醛固酮受體拮抗劑時(shí)，ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。如血鉀＞，應(yīng)停用ACEI。三、β受體阻滯劑（Ⅰ類(lèi)， A級(jí)）CHF時(shí)腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過(guò)度激活對(duì)心臟有害。人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而β1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于βα1受體[14]。這就是應(yīng)用β受體阻滯劑治療CHF的根本基礎(chǔ)。β受體阻滯劑是一種很強(qiáng)的負(fù)性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療。臨床試驗(yàn)亦表明，該藥治療初期對(duì)心功能有明顯抑制作用，LVEF降低；但長(zhǎng)期治療（＞3個(gè)月時(shí)）則一致改善心功能，LVEF增加；治療4～12個(gè)月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長(zhǎng)期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”[15]。β受體阻滯劑之所以能從心衰的禁忌藥轉(zhuǎn)而成為心衰常規(guī)治療的一部分，就是因?yàn)樽叱隽恕岸唐凇薄八幚韺W(xué)”治療的誤區(qū)，發(fā)揮了長(zhǎng)期治療的“生物學(xué)”效應(yīng)，這是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)迄今已有20個(gè)以上安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)，逾2萬(wàn)例CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑。入選者均有收縮功能障礙（LVEF＜35%～45%），NYHA分級(jí)主要為Ⅱ、Ⅲ級(jí)，也包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級(jí)和MI后心衰患者。結(jié)果一致顯示，長(zhǎng)期治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。此外，β受體阻滯劑治療心衰的獨(dú)特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%。根據(jù)MERITHF亞組分析，在NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中猝死分別占心衰死因的64%、59%和33%。亞組分析表明，在不同年齡、性別、心功能分級(jí)、LVEF，以及不論是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都觀察到β受體阻滯劑一致的臨床益處。黑人患者可能屬例外，因?yàn)樵贐EST試驗(yàn)中這一種族組未能從β受體阻滯劑治療中獲益。這些試驗(yàn)都是在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。根據(jù)薈萃分析，39個(gè)應(yīng)用ACEI的臨床試驗(yàn)（8308例心衰、1361例死亡），死亡危險(xiǎn)性下降24%（95%CI 13%～33%），而β受體阻滯劑并用ACEI則可使死亡危險(xiǎn)性下降36%（95%CI 25%～45%），提示同時(shí)抑制2種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無(wú)癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級(jí)的患者（LVEF＜40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA Ⅳ級(jí)心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無(wú)液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。（2）應(yīng)盡早開(kāi)始應(yīng)用β受體阻滯劑，不要等到其他療法無(wú)效時(shí)才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡，而β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止死亡。（3）應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3個(gè)月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不妨礙長(zhǎng)期用藥。（4）一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑 。 2．禁忌證（1）支氣管痙攣性疾病、心動(dòng)過(guò)緩（心率＜60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器），均不能應(yīng)用。（2）心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達(dá)到干體重后再開(kāi)始應(yīng)用。3．制劑的選擇3個(gè)經(jīng)典的、針對(duì)慢性收縮性心衰的大型臨床試驗(yàn)（CIBISⅡ、MERITHF和COPERNICUS）分別應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/ β+α1受體阻滯劑卡維地洛，結(jié)果死亡率相對(duì)危險(xiǎn)降低分別為34%、34% 和35%。3個(gè)試驗(yàn)均因死亡率的顯著下降而提前結(jié)束，提示選擇性和非選擇性β受體阻滯劑并無(wú)差別。當(dāng)卡維地洛與琥珀酸美托洛爾二者均用至目標(biāo)劑量時(shí)，并無(wú)臨床試驗(yàn)表明，對(duì)生存率的優(yōu)越性前者大于后者。因此，國(guó)際指南建議，選用臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的制劑：琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物。應(yīng)用美托洛爾平片治療心衰的雙盲隨機(jī)對(duì)照MDC試驗(yàn)[16] ，入選383例LVEF＜40%的患者。主要終點(diǎn)死亡或臨床惡化需心臟移植者，治療組相對(duì)危險(xiǎn)降低 34%，但因樣本量太小，未能達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=）；臨床惡化需心臟移植者，治療組較對(duì)照組顯著減少。美托洛爾平片治療組再住院率也顯著降低。自2002年中國(guó)慢性收縮性心衰治療建議公布后，國(guó)內(nèi)一直應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。根據(jù)我國(guó)的研究和經(jīng)驗(yàn)，以及國(guó)內(nèi)核心期刊800多例的報(bào)道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國(guó)的國(guó)情，仍建議酒石酸美托洛爾平片可以用來(lái)治療心衰。4．劑量（1）目標(biāo)劑量的確定：β受體阻滯劑治療心衰的劑量并非按患者的治療反應(yīng)來(lái)確定，而是要達(dá)到事先設(shè)定的目標(biāo)劑量。國(guó)際指南認(rèn)為，應(yīng)盡量達(dá)到臨床試驗(yàn)推薦的目標(biāo)劑量。但中國(guó)人和西方人不同，且個(gè)體差異很大，因此β受體阻滯劑的治療宜個(gè)體化。根據(jù)MERITHF亞組分析，低劑量組（平均劑量76mg）和高劑量組（平均劑量192mg），同樣能顯著降低總死亡率、猝死率和住院率，而基礎(chǔ)心率以高劑量組較快，但關(guān)鍵是二組達(dá)到了同樣的目標(biāo)心率67次/分。這就提示每個(gè)心衰患者交感神經(jīng)激活的程度不等，對(duì)β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。心率是國(guó)際公認(rèn)的β受體有效阻滯的指標(biāo)，因而，劑量滴定應(yīng)以心率為準(zhǔn)：清晨靜息心率55～60次/分，不低于55次/分，即為達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。一般勿超過(guò)臨床試驗(yàn)所用的最大劑量。（2）起始和維持：①起始治療前和治療期間患者須體重恒定（干體重），已無(wú)明顯液體潴留，利尿劑已維持在最合適劑量。如患者有體液不足，易于產(chǎn)生低血壓；如有液體潴留，則增加心衰惡化的危險(xiǎn)。②必需從極低劑量開(kāi)始，～25mg每日1次，。如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍；如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時(shí)β受體阻滯劑可引起液體潴留，需每日測(cè)體重，一旦出現(xiàn)體重增加即應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體重，再繼續(xù)加量。如此謹(jǐn)慎的用藥，則β受體阻滯劑的應(yīng)用早期即便出現(xiàn)某些不良反應(yīng)一般均不需停藥，且可耐受長(zhǎng)期使用，并達(dá)到目標(biāo)劑量。臨床試驗(yàn)中β受體阻滯劑的耐受性約為85%。臨床試驗(yàn)的最大劑量為琥珀酸美托洛爾200mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片50mg每日3次，比索洛爾10mg每日1次，卡維地洛爾25mg每日2次。（3）與ACEI合用問(wèn)題：①患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI并不需要用至高劑量，因?yàn)樵讦率荏w阻滯劑的臨床試驗(yàn)中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI。應(yīng)用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對(duì)改善癥狀和降低死亡的危險(xiǎn)性更為有益。②關(guān)于ACEI與β受體阻滯劑的應(yīng)用順序：CIBIS Ⅲ試驗(yàn)比較了先應(yīng)用比索洛爾或依那普利的效益，結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似[17]。事實(shí)上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是二藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。二藥合用以后，還可以根據(jù)臨床情況的變化，分別調(diào)整各自的劑量。5．不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)（1）低血壓：應(yīng)用含有a受體阻滯作用的β受體阻滯劑尤易發(fā)生，一般出現(xiàn)于首劑或加量的24～48h內(nèi)，通常無(wú)癥狀 ，重復(fù)用藥后?？勺詣?dòng)消失。首先考慮停用硝酸酯類(lèi)制劑、CCB或其他不必要的血管擴(kuò)張劑。也可將ACEI減量，但一般不減利尿劑劑量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評(píng)定患者的臨床情況。（2）液體潴留和心衰惡化：①起始治療前應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體重狀態(tài)。如有液體潴留，常在β受體阻滯劑起始治療3～5天體重增加，如不處理，1～2周后常致心衰惡化。故應(yīng)告知患者每日稱(chēng)體重，如在3天內(nèi)增加＞2kg，應(yīng)立即加大利尿劑用量。②如在用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量，以達(dá)到臨床穩(wěn)定。③如病情惡化，β受體阻滯劑宜暫時(shí)減量或停用。應(yīng)避免突然撤藥，引起反跳和病情顯著惡化。減量過(guò)程應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，需再加量或繼用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。④必要時(shí)可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑更合適，因后者的作用可被β受體阻滯劑所拮抗。（3）心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯：和β受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，低劑量不易發(fā)生，但在增量過(guò)程中危險(xiǎn)性亦逐漸增加。如心率低于55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)減量。此外，還應(yīng)注意藥物相互作用的可能性，停用其他可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物。（4）無(wú)力：本藥應(yīng)用可伴有無(wú)力，多數(shù)可在數(shù)周內(nèi)自動(dòng)緩解，某些患者可很?chē)?yán)重而需減量。如無(wú)力伴有外周低灌注，則需停用β受體阻滯劑，稍后再重新應(yīng)用，或換用別的類(lèi)型β受體阻滯劑。β受體阻滯劑在心衰的應(yīng)用要點(diǎn)168?！∷新允湛s性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無(wú)癥狀性心衰或NYHAⅠ級(jí)的患者（LVEF＜40%），均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。168?！YHA Ⅳ級(jí)心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無(wú)液體潴留并體重恒定）后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。168?！?yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑 。應(yīng)用低或中等劑量ACEI時(shí)即可及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。168?！〗糜谥夤墀d攣性疾病、心動(dòng)過(guò)緩（心率低于60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器）患者。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用。168。　起始治療前患者需無(wú)明顯液體潴留，體重恒定(干體重)，利尿劑已維持在最合適劑量。168?！⊥扑]應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛 。必須從極小劑量開(kāi)始（、）。每2～4周劑量加倍。結(jié)合中國(guó)國(guó)情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片, 。168?！∏宄快o息心率55～60次/分，即為β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。但不宜低于55次/分，也不按照患者的治療反應(yīng)來(lái)確定劑量。168。　β受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)： ①低血壓：一般在首劑或加量的24～48 h內(nèi)發(fā)生。首先停用不必要的擴(kuò)血管劑。②液體潴留和心衰惡化：起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干體重狀態(tài)。如在3天內(nèi)體重增加＞2kg，立即加大利尿劑用量。如病情惡化，可將β受體阻滯劑暫時(shí)減量或停用。但應(yīng)避免突然撤藥。減量過(guò)程也應(yīng)緩慢，每2～4天減一次量，2周內(nèi)減完。病情穩(wěn)定后，必需再加量或繼續(xù)應(yīng)用β受體阻滯劑，否則將增加死亡率。如需靜脈應(yīng)用正性肌力藥，磷酸二酯酶抑制劑較β受體激動(dòng)劑更為合適。③心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯：如心率＜55次/分，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ度房室阻滯，應(yīng)將β受體阻滯劑減量。四、地高辛（Ⅱa類(lèi)，A級(jí)）長(zhǎng)期以來(lái)，洋地黃對(duì)心衰的治療均歸因于正性肌力作用，即洋地黃通過(guò)抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na+/K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+水平升高，促進(jìn)Na+Ca2+交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，從而發(fā)揮正性肌力作用。然而，洋地黃的有益作用可能部分是與非心肌組織Na+/K+ATP酶的抑制有關(guān)。副交感傳入神經(jīng)的Na+/K+ATP 酶受抑制，提高了位于左室、左房