【文章內(nèi)容簡介】 2014年7月初在日本上獲得上市批準，成為全球首個獲批的抗PD1藥物。在美國Opdivo被FDA授予了快速審評資格，適應癥有非小細胞肺癌、黑素瘤、腎細胞癌。還被評為了針對霍奇金淋巴瘤的“突破性療法”。百時美施貴寶在9月宣布，歐洲藥物局（EMA）也接受了Opdivo針對黑素瘤的加速審評申請。但BMS必然迎來更多分食者。2014年9月，默沙東治療黑色素瘤的PD1抑制劑Keytruda也進入FDA加速審評通道，并成為在美國獲批的首個抗PD1藥物。同時，默沙東還在研究將該藥用于非小細胞肺癌、膀胱癌和其他適應癥。醫(yī)療健康領(lǐng)域行業(yè)及市場調(diào)研公司evaluatePharma預測，到2020年?？菜栣t(yī)療高級總監(jiān)Stephanie Hawthorne十分看好這款產(chǎn)品。她認為現(xiàn)在再看黑色素瘤領(lǐng)域，默沙東比百時美施貴寶更具競爭力，原因在于Keytruda能夠為患者提供比Opdivo更長的生存期。但她同時指出百時美施貴寶在研的Opdivo和Yervoy的聯(lián)合療法也許能為它增加優(yōu)勢?？梢灿性u論認為，Opdivo才是目前在研藥物產(chǎn)品線中最具價值的一個。樂觀者預計，Opdivo會在2015年在美國批準上市，到2020年的銷售額將達到60億美元。而Opdivo/Yervoy的聯(lián)合療法也將在2016年上半年得到批準。并且上述預測只基于黑素瘤市場。Opdivo很有可能成為治療非小細胞肺癌的第一款新藥。在這一點上BMS當然更優(yōu)勢。因為默沙東的Keytruda還處在III期臨床試驗階段。不論是Opdivo還是Keytruda，它們都可謂“一藥多用” 。由此帶來的廣闊市場前景，想想都讓藥企心跳加速。而能夠“一藥多用”的原因就在于針對PD1和PDL1靶點的早期研究在多種適應癥中取得了非常好的效果。更令整個制藥行業(yè)興奮的是，這些適應癥當中還包括臨床需要遠未被滿足的疾病領(lǐng)域，比如膀胱癌、頭頸癌。Hawthorne說：“這些新藥涉及的領(lǐng)域非常廣，我不確定現(xiàn)在還有那一種腫瘤類型沒有涉及?！被蛱┛撕土_氏共同開發(fā)的抗PDL1抑制劑MPDL3280A (RG7446)目前臨床試驗的適應癥就包括非小細胞肺癌、黑素瘤、腎細胞癌和膀胱癌。該藥被評為治療膀胱癌的“突破性療法”。evaluatePharma預測，到2020年，MPDL3280A 。阿斯利康與子公司 MedImmune也積極投身到這股大潮之中。它們開發(fā)的抗PDL1藥物MEDI4736針對的也是非小細胞肺癌。湯森路透Cortellis數(shù)據(jù)庫預計，MEDI4736到2019年的銷售額將接近11億美元。有人評價免疫腫瘤學現(xiàn)狀時如是說“我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的腫瘤免疫學前景只是它的冰山一角?！倍庖忒煼▽τ诂F(xiàn)有治療藥物的打擊將會是毀滅性的。Hawthorne說以肺癌治療藥物順鉑或者碳紫杉醇這類一線藥物為例，如果Opdivo真正應用到臨床，那么它們都將被淘汰。在他看來，出于臨床和商業(yè)因素的考慮，會有大批的公司主動嘗試將自己的傳統(tǒng)藥物與這些新興的抑制劑聯(lián)合使用?！芭c其被替代，主動去聯(lián)合顯然是保全自己的最好方法。”并非一枝獨秀此外，從長期的角度分析，PD1和PDL1與其他新出現(xiàn)、針對不同作用機理的免疫療法相結(jié)合的可能性非常大。比如嵌合抗原受體CART療法。諾華首先研制出了針對CART靶點的急性淋巴細胞白血?。ˋLL）治療藥物CTL019，并在7月獲得了FDA“突破性療法”的批準。目前該藥正處在II期臨床試驗階段。但CART療法的風險仍然存在而且十分明顯。一項用該療法治療費霍奇金淋巴瘤的研究因為在試驗過程中有兩名患者死亡而被迫暫停。在免疫腫瘤學領(lǐng)域另一個引人關(guān)注的藥物是安進的BiTE 抗體藥物blinatumomab。該藥在7月份獲得“突破性療法”身份。安進也向FDA遞交了提前審評的申請。但許多專家對于該藥對神經(jīng)的毒性影響十分擔憂。湯森路透預測，到2019年。雖然在腫瘤領(lǐng)域，免疫療法等新療法看似搶盡風頭，但傳統(tǒng)抗癌藥物也并非停滯不前。首先要說的就是PARP抑制劑。主要選手有四個：艾伯維的veliparib，Clovis Oncology與輝瑞共同開發(fā)的 rucaparib，阿斯利康的Lynparza（olaparib）以及BioMarin的BMN673。四種藥物均為口服給藥。目前在研的Veliparib針對的適應癥為三隱性乳腺癌和非小細胞肺癌。艾伯維最近宣布開展Veliparib用以治療晚期乳腺癌的III期臨床試驗，并同時開展針對非小細胞肺癌的II期臨床試驗。湯森路透預計，到2019年。而rucaparib在一項II期臨床試驗中得到了BRCA陽性的卵巢癌患者93%的疾病控制率。Clovis Oncology針對肺癌的EGFR抑制劑藥物CO1686也獲得了FDA授予的“突破性療法”資格。也因此將成為阿斯利康A(chǔ)ZD9291的主要競爭對手。目前，阿斯利康正與羅氏共同開發(fā)該藥。不過雙方計劃在2015年下半段才能遞交申請。湯森路透預計，到2019年。CDK4和CDK6抑制劑與其他藥物組合使用的潛力也非常可觀。Onyx和輝瑞的palbociclib處于領(lǐng)先位置。近日由輝瑞遞交了該藥與letrozole組合使用的上市申請，將針對晚期ER陽性、HER2隱性的乳腺癌患者。evaluatePharma預計，到2020年。另外還有禮來用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和非小細胞肺癌的abemaciclib。心臟衰竭領(lǐng)域的“春天”心臟衰竭市場增長勢頭明顯。Decision Resources集團預計，該疾病市場規(guī)模將從2013年的29億美元增長到2023年的89億美元。而該領(lǐng)域一直以來在研究界并未得到充分重視，數(shù)十年來從未出現(xiàn)任何“重磅”藥物。所以，該領(lǐng)域也將成為制藥企業(yè)爭搶的重點。諾華用于心臟衰竭和高血壓的治療藥物LCZ696擁有全新的作用機理，和sacubitril組合使用降低血壓，和valsartan使用則可以改善血管舒張。湯森路透預計，到2019年，該藥銷售額將達18億美元。有評論認為，此估值偏低，LCZ696的銷售峰值應該能達60億美元。但是，諾華的其他同類藥物就不那么走運了。今年5月，F(xiàn)DA拒絕了諾華提交的Serelaxin生物制品許可申請。雖然給予了該藥“突破性療法”地位，但是FDA表示，諾華需要提交更多的藥物有效性數(shù)據(jù)，并且FDA對于該藥的臨床試驗設(shè)計也存在異議。諾華已經(jīng)在開展大規(guī)模III臨床試驗，預計將在2016年獲得結(jié)果。但即便如此，Leerink Partners對于Serelaxin的銷售估值為30億美元。LDL市場高低難辨低密度脂蛋白膽固醇（LDL）也是研究的熱點領(lǐng)域。但是在這一領(lǐng)域，目前的格局卻并不清晰。PCSK9抑制劑和CETP抑制劑是治療該疾病的主要手段。二者各自的優(yōu)劣勢都十分明顯。PCSK9抑制劑的雖然獲得FDA批準的可能性更大，但真正落實到執(zhí)行和合規(guī)生產(chǎn)時都可能出現(xiàn)問題。關(guān)于造成這種現(xiàn)狀的原因，一位業(yè)內(nèi)人士分析道：“用注射劑和抗體兩個看起來都有些“極端”的治療手段去治療一個并無臨床癥狀的疾病，這當然會讓人難以接受”。但這并沒有減少企業(yè)爭奪該市場的熱情。目前該領(lǐng)域的主導者分別是安進、賽諾菲和Regeneron，以及追趕者輝瑞和禮來。它們研發(fā)的新藥皆為PCSK9抑制劑。Leerink Partners預測，到2030年，全球市場規(guī)模將增長到100億美元。安進的evolocumab與賽諾菲和Regeneron共同研發(fā)的alirocumab與旗鼓相當。二者在市場表現(xiàn)上也很可能打成平手。evaluatePharma給出的銷售估值分別是，到2018年。該機構(gòu)預計輝瑞的bococizumab在2018年。而CETP抑制劑必須與輝瑞的torcetrapin一同使用。但torcetrapin曾經(jīng)出現(xiàn)致命性副作用。羅氏的dalcetrapib在療效上與其他競爭對手相距甚遠。而默沙東的anacetrapib和禮來的evacetrapib對于提高高密度脂蛋白（HDL）、降低LDL具有一定作用，因此市場關(guān)注度較高。湯森路透給予anacetrapib，到2019年，；給予evacetrapib，在相同時間內(nèi)。糖尿?。喊察o的戰(zhàn)爭在未來一段時間內(nèi)，糖尿病市場相較于其他疾病市場表現(xiàn)雖然相對平和，主導該市場的不會是具有突破性的新藥而是給藥方式的不斷優(yōu)化，但是競爭依然十分激烈。不過，糖尿病領(lǐng)域仍有增長空間，良好的利潤回報也將持續(xù)。老牌勁旅賽諾菲在7月份向FDA提交了新一代胰島素Toujeo的上市申請，并且已被受理。預計FDA將會在2015年上半年予以批準。湯森路透給出預計，到2019年，該藥的銷售額將達16億美元。分食者禮來和勃林格殷格翰共同開發(fā)的甘精胰島素Basaglar在8月得到FDA試驗性批準。但賽諾菲隨即對它們進行了專利侵權(quán)訴訟。因此，F(xiàn)DA宣布該批準被推遲30個月后生效，屆時法院將作出判決。evaluatePharma預計，到2018年。兩家公司合作在研的另一款胰島素藥物peglispro近期得出的試驗結(jié)果顯示，peglispro的效果優(yōu)于甘精胰島素。禮來計劃在2015年向FDA提交peglispro胰島素的上市申請。evaluatePharma預計，到2018年。由禮來獨自研發(fā)，針對2型糖尿病所研發(fā)的長效GLP1胰島素Trulicity在9月獲得FDA批準。GLP1是一種可以平衡血糖含量的激素物質(zhì)，這讓其在治療2型糖尿病時更具優(yōu)勢。evaluatePharma給予Trulicity，到2018年。一旦Trulicity上市成功，諾和諾德和阿斯利康都會直接受到威脅。有評論者認為，Trulicity可以賣到15億美元，并且會成為諾和諾德新型2型糖尿病治療藥物Victroza（liraglutide）的有力競爭者，同時搶食阿斯利康Bydureon的市場份額。然而，諾和諾德對于Victroza的未來構(gòu)想可不僅僅在糖尿病領(lǐng)域。近期，研究發(fā)現(xiàn)Victroza（liraglutide）對于肥胖癥也有安全有效的治療效果。在9月份，F(xiàn)DA專家委員會投票通過了諾和諾德向FDA申請批準擴增該適應證的提議。此外，諾和諾德還通過組合liraglutide和長效胰島素degludec研制出了2型糖尿病治療藥物IDegLira。近期的數(shù)據(jù)表明，該藥比liraglutide和degludec單獨使用時效果更好。湯森路透預計，到2019年。這無疑有利于諾和諾德穩(wěn)固自己在糖尿病市場中的地位。默沙東治療2型糖尿病的DPP4抑制劑omarigliptin現(xiàn)在正進行著規(guī)模龐大的III期臨床試驗。該藥特點是每周而非每天用藥。干細胞：“美夢就要成真”？干細胞領(lǐng)域的研究一直以來給人一種未來肯定有潛力但短期仍舊無法收益的感覺。然而，隨著大量以干細胞作為新藥研發(fā)進入III期臨床試驗，這種情況也在慢慢發(fā)生改變。這些已經(jīng)進入III期臨床試驗的干細胞研究最終必然會走向市場。這其中的一個代表就是梯瓦和Mesoblast聯(lián)合開發(fā)的Revascor（CEP41750）。該藥為治療心臟衰竭的間充質(zhì)干細胞療法，目前已經(jīng)入III期臨床試驗。此前小規(guī)模試驗的結(jié)果效果明顯。但仍不及諾華具有“重磅炸彈”潛力的LCZ696。Gamida Cell用于治療例如白血病、淋巴癌等血液類癌癥的StemEx也進入了III期臨床。該藥被FDA評定為“孤兒藥”，并獲得了快速審評資格。但Gamida近來頻頻更換合作伙伴。梯瓦退出了該藥的合作研發(fā)，想要接手的諾華，態(tài)度又舉棋不定。除了這些III期臨床試驗以外，在干細胞研究領(lǐng)域還有很多研究早期能否找到抑制癌癥干細胞辦法的項目。新基對于此類研發(fā)投入巨大。神經(jīng)組織退化病的那“一小步”對于神經(jīng)組織退化病來說，也有好消息。很多用以提高阿茨海默癥患者認知水平的新藥出現(xiàn)。它們的療效值得期待。Avanir研制的AVP923就是其中一個。該藥將鎮(zhèn)咳藥物美沙芬和抗心律失常藥物奎尼丁組合使用，以治療由阿茨海默癥引起的焦躁癥狀。Avanir在9月發(fā)布的II臨床試驗結(jié)果良好，目前正在與FDA和歐洲藥物管理局（EMA）商議下一階段計劃。COWEN集團生物科技股票研究事業(yè)部執(zhí)行總監(jiān)Ritu Baral說：“焦躁是造成阿茨海默癥患者被送入醫(yī)院或相關(guān)機構(gòu)最主要的原因。焦躁和由此引發(fā)的攻擊性行為讓患者不可能在家里生活和接受治療”。而大冢制藥和靈北公司正在共同開發(fā)的新藥brexpiprazole也將針對與阿茨海默癥相關(guān)的焦躁癥，不過該藥還將用于治療精神分裂癥和重度抑郁癥。FDA已經(jīng)接受了brexpiprazole作為治療精神分裂癥的新藥上市申請。同時也接受了將其作為