天然藥物新藥開發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制(編輯修改稿)
2025-06-22 06:29 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 結(jié)構(gòu)修飾物 8 國外剛上市尚未完成 Ⅳ 期臨床的新靶點(diǎn) 7 已知藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)修飾物 6 國外已完成 Ⅳ 期臨床，國內(nèi)尚無上市藥品的新藥 5 前體藥物酸根鹽根的改變 5 非新作用機(jī)制的新藥研發(fā) 2~4 源自傳統(tǒng)藥物的提取物或組合物且 對(duì)某種體內(nèi)疾病模型有確切的治療效果 4 成熟治療機(jī)制和已知藥物的復(fù)方研究 3 已知藥物新型給藥系統(tǒng)的研究 2 劑型改進(jìn)或改善 1 二 新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制 1．關(guān)于有效性的評(píng)價(jià) 2．關(guān)于安全性評(píng)價(jià) 3．關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 藥物作用的一些主要過程 代謝活化 代謝降解 細(xì)胞外液 治療活性型藥物 轉(zhuǎn)運(yùn)型藥物 無治療活性產(chǎn)物 蛋白質(zhì)結(jié)合 副作用部位 療效作用部位 吸收 組織結(jié)合 排泄 轉(zhuǎn)運(yùn)型 治療活性 型藥物 治療活性 型藥物 無治療 活性產(chǎn)物 刺激 刺激－效應(yīng) 關(guān)系 刺激－效應(yīng) 關(guān)系 副作用 治療作用 刺激 給藥 過程取決于藥物的結(jié)構(gòu) 1．關(guān)于有效性的評(píng)價(jià) ? （ 1）體外篩選應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的已上市一線藥物作為陽性對(duì)照，并觀察物質(zhì)的細(xì)胞毒性，比較治療指數(shù)； ? （ 2）動(dòng)物體內(nèi)活性評(píng)價(jià)為最重要的評(píng)價(jià)方法。同一疾病可能會(huì)有多種動(dòng)物疾病模型，盡可能選擇與待評(píng)價(jià)的物質(zhì)機(jī)制接近，并且與臨床真實(shí)疾病發(fā)生與發(fā)展接近的模型來評(píng)價(jià)。陽性藥物的選擇仍然以同一個(gè)作用機(jī)制的上市一線藥物作為對(duì)照，并且注意比較二者的小鼠 LD50數(shù)據(jù)或比較二者的治療指數(shù) LD50/ED50； ? （ 3）對(duì)于植物提取物或組合物的活性評(píng)價(jià)應(yīng)注意多指 標(biāo)多模型的綜合評(píng)價(jià)，以體現(xiàn)備選藥物的比較優(yōu)勢(shì)。 ? （ 4）有條件應(yīng)進(jìn)行備選藥物的吸收、分布、代謝、排泄的研究（ ADME）。 ? （ 5）對(duì)于源自傳統(tǒng)中藥的組合物（有效部位），如果整體動(dòng)物模型有明顯效果，應(yīng)爭取明確其可能的作用機(jī)制。如果發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有藥物完全不同的作用機(jī)制，即為一新的靶點(diǎn)。此種情況應(yīng)放寬對(duì)有效性的要求，爭取進(jìn)入臨床研究。因?yàn)榕R床前評(píng)價(jià)是以動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。由于動(dòng)物和人的生物種屬差異，加之對(duì)于一些衰老性疾病目前尚不具備與臨床真實(shí)情況完全一致的疾病模型，因此，臨床前有效性的評(píng)價(jià)與臨床結(jié)果的相關(guān)性一般在 30%~70%之間。這意味著對(duì)動(dòng)物有效并不一定意味著對(duì)人有效，反之亦然。對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制的備選藥物一定要爭取進(jìn)入人體試驗(yàn)。 ? （ 6）對(duì)于源自天然植物的純化學(xué)組分（一類新藥）的開發(fā)，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度考慮：一是要作用機(jī)制明確，二是要與相同作用機(jī)制的已上市藥品對(duì)照比較。對(duì)于組合物或標(biāo)準(zhǔn)提取物的開發(fā)在有效性方面可適當(dāng)放寬。 ? （ 7）對(duì)于中藥復(fù)方的有效性評(píng)價(jià)問題：因大多中藥復(fù)方的作用機(jī)制不明確，應(yīng)以臨床數(shù)據(jù)為主要指標(biāo)。動(dòng)物體內(nèi)數(shù)據(jù)僅能作為參考。 2．關(guān)于安全性評(píng)價(jià) ? （１）應(yīng)特別關(guān)注天然藥物的過敏反應(yīng)，在臨床不良反應(yīng)的通報(bào)中，中藥注射劑的為第二位。 ? （ 2）動(dòng)物的長期毒性試驗(yàn)是衡量藥物毒性作用的重要依據(jù)。用于治療慢性疾病需要長期用藥的新藥，一般認(rèn)為出現(xiàn)明顯毒性的劑量最好在 10倍以上。對(duì)于短期用藥的新藥，毒性作用的評(píng)價(jià)應(yīng)該與藥效的評(píng)價(jià)以及目前市場(chǎng)上已有的藥
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